Avelumab联合阿昔替尼治疗复发性胶质母细胞瘤患者的临床试验 (GliAvAx)

纳入标准：

1. 诊断：

   • 组织学确诊为世界卫生组织IV级恶性胶质瘤（胶质母细胞瘤或胶质肉瘤）；
   • 在手术（切除或活检）、放疗和替莫唑胺化疗之前治疗后复发（或根据 RNAO 标准进展）胶质母细胞瘤的记录；
   • 需要福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 的肿瘤组织块或从存档的 FFPE 肿瘤组织块中获得的 15 张未染色的载玻片（最少 10 张）。
   • 存在可测量的肿瘤病变，其特征是大脑 T1-MRI 上的钆增强（最短直径 > 5 毫米）和大脑 FET-PET 成像上正常大脑摄取的增强病变；
   • 如果 MRI 记录了 GBM 的首次复发，则需要在之前的放射治疗结束后至少间隔 12 周，除非存在以下任一情况：i) 复发肿瘤的组织病理学确认，或 ii) 放射治疗之外的 MRI 新增强治疗领域。
   • 从手术切除中间隔 > 28 天和完全恢复（即没有持续的安全问题），并且在最后一次进行任何其他胶质母细胞瘤治疗后间隔 > 4 周。
2. 个人签署并注明日期的知情同意书的证据，表明患者（或当地指南/实践允许的法律上可接受的代表）已被告知研究的所有相关方面。
3. 愿意并能够遵守预定就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序的患者。
4. 年龄 ≥ 18 岁。
5. 预计寿命至少3个月。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1。
7. 间隔至少 1 小时的 2 次基线血压 (BP) 读数没有记录到先前存在不受控制的高血压的证据。 基线收缩压读数必须≤ 140 毫米汞柱，基线舒张压读数必须≤ 90 毫米汞柱。 允许使用抗高血压药物来控制血压。

8. 足够的骨髓功能，包括：

   1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/mm3 或 ≥ 1.5 x 109/L；
   2. 血小板 ≥ 100,000/mm3 或 ≥ 100 x 109/L；
   3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（可能已输血）。

9. 足够的肾功能，包括：

   1. 使用 Cockcroft-Gault (CG) 方程计算的估计肌酐清除率 ≥ 30 mL/min；
   2. 尿液试纸显示尿蛋白 <2+。 如果试纸 ≥ 2+，则 24 小时尿蛋白 <2 g 每 24 小时。

10. 足够的肝功能，包括：

    1. 血清总胆红素≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)；
    2. AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN。
11. 筛选时血清妊娠试验（对于有生育能力的女性）呈阴性。
12. 能够生育孩子的男性患者和有生育潜力且有怀孕风险的女性患者必须同意在整个研究期间以及最后一次指定治疗剂量后至少 90 天内使用 2 种高效避孕方法。

排除标准：

1. 以下任何先前的癌症治疗：

   • 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛）进行免疫治疗，或任何其他专门针对 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物；
   • 既往接受过阿西替尼治疗以及任何其他 VEGF 通路抑制剂（包括贝伐珠单抗）的既往治疗。
2. 在参加当前研究之前的 4 周内参加过其他治疗研究。
3. 与既往治疗相关的持续毒性 NCI CTCAE v4.03 等级 > 1；但是，≤ 2 级的感觉神经病变是可以接受的。
4. 在入组前 7 天内当前或之前使用过免疫抑制药物，但缓解胶质母细胞瘤相关神经系统症状和鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）所需的类固醇治疗除外；
5. 在阿西替尼给药期间和给药前至少 14 天未使用酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 进行治疗；
6. 已知对单克隆抗体的严重超敏反应（等级> 3），任何过敏反应史。
7. 已知先前或怀疑对研究药物或其制剂中的任何成分过敏。
8. 入组前 5 年内诊断出任何其他恶性肿瘤，但经充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或乳腺癌或宫颈原位癌，或监测中的低级别（格里森 6 级或以下）前列腺癌除外没有治疗干预计划（例如手术、放疗或阉割）。
9. 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件。

10. 胃肠道异常包括：

    • 无法服用口服药物；
    • 需要静脉营养；
    • 影响吸收的先前手术程序，包括全胃切除术；
    • 在过去 6 个月内接受过活动性消化性溃疡病的治疗；
    • 与癌症无关的活动性胃肠道出血，如过去 3 个月内有临床意义的呕血、便血或黑便所证明，但内窥镜检查或结肠镜检查没有解决的证据；
    • 吸收不良综合征。
11. 需要全身治疗的活动性感染。
12. 先前诊断为需要免疫抑制治疗的免疫缺陷或器官移植，或已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 相关疾病。
13. 任何表明急性或慢性感染的乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 检测。
14. avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外（例如，灭活流感疫苗）。
15. 需要口服维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗。 允许使用低剂量抗凝剂维持中心静脉通路装置的通畅或预防深静脉血栓形成。 允许使用低分子量肝素进行治疗。
16. 伤口愈合不充分的证据（包括开颅手术疤痕裂开）。
17. 患者入组后 4 周内出现 ≥ 3 级出血。
18. 在过去 12 个月内有以下任何一项：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、LVEF 低于 LLN、有临床意义的心包积液、脑血管意外、短暂性脑缺血发作。
19. 在过去 6 个月内有以下任何一项：深静脉血栓形成或有症状的肺栓塞。
20. 有肿瘤累及心肌或心包或癌栓延伸至心脏的证据。
21. 目前正在使用或预计需要使用已知强 CYP3A4/5 抑制剂的药物或食物进行治疗，包括在患者入组前 10 天内服用（例如葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘类水果 [例如塞维利亚橙子、柚子） ]、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、伏立康​​唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦奈法唑酮、洛匹那韦、醋竹桃霉素、米贝拉地尔和考尼伐坦）。 允许局部使用这些药物（如果适用），例如 2% 酮康唑乳膏。
22. 当前使用或预期需要已知强 CYP3A4/5 诱导剂的药物，包括在患者入组前 10 天给药（例如，苯巴比妥、利福平、苯妥英钠、卡马西平、利福布丁、利福喷丁、氯维地平、贯叶连翘）。
23. 妊娠女性患者、哺乳期女性患者。
24. 其他严重的急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病、不受控制的哮喘和肺炎或精神疾病，包括最近（过去一年内）或主动的自杀意念或行为，或可能增加与参与研究相关的风险的实验室异常或调查产品管理或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。