Studio clinico sulla combinazione di Avelumab e Axitinib per il trattamento di pazienti con glioblastoma ricorrente (GliAvAx)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi:

   • Diagnosi istologicamente confermata di glioma maligno di grado IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (glioblastoma o gliosarcoma);
   • Documentazione di glioblastoma ricorrente (o progressivo secondo i criteri RNAO) a seguito di precedente trattamento con intervento chirurgico (resezione o biopsia), radioterapia e chemioterapia con temozolomide;
   • Sarà richiesto un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o 15 vetrini non colorati (minimo 10) ottenuti da un blocco di tessuto tumorale FFPE archiviato.
   • Presenza di una lesione tumorale misurabile caratterizzata da aumento del gadolinio su T1-MRI del cervello (con un diametro più corto di> 5 mm) e lesione migliorata alla normale captazione cerebrale su imaging FET-PET del cervello;
   • Se la prima recidiva di GBM è documentata dalla risonanza magnetica, è necessario un intervallo di almeno 12 settimane dopo la fine della precedente radioterapia a meno che non vi sia: i) conferma istopatologica di recidiva tumorale o ii) nuovo enhancement alla risonanza magnetica al di fuori della radioterapia campo di trattamento.
   • Un intervallo di> 28 giorni e recupero completo (vale a dire, nessun problema di sicurezza in corso) dalla resezione chirurgica e un intervallo di> 4 settimane dopo l'ultima somministrazione di qualsiasi altro trattamento per il glioblastoma.
2. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indichi che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto, come consentito dalla guida/pratica locale) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
3. Pazienti che sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
4. Età ≥ 18 anni.
5. Aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi.
6. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
7. Nessuna evidenza di ipertensione incontrollata preesistente come documentato da 2 letture della pressione arteriosa (BP) al basale effettuate ad almeno 1 ora di distanza. Le letture della PA sistolica al basale devono essere ≤ 140 mm Hg e le letture della PA diastolica al basale devono essere ≤ 90 mm Hg. È consentito l'uso di farmaci antipertensivi per controllare la pressione arteriosa.

8. Adeguata funzionalità del midollo osseo, tra cui:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3 o ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Piastrine ≥ 100.000/mm3 o ≥ 100 x 109/L;
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa).

9. Adeguata funzionalità renale, tra cui:

   1. Clearance stimata della creatinina ≥ 30 ml/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (CG);
   2. Proteine ​​urinarie <2+ mediante stick urinario. Se il dipstick è ≥ 2+, allora proteine ​​urinarie delle 24 ore <2 g per 24 ore.

10. Adeguata funzionalità epatica, tra cui:

    1. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN);
    2. AST e ALT ≤ 2,5 x ULN.
11. Test di gravidanza su siero (per donne in età fertile) negativo allo screening.
12. I pazienti di sesso maschile in grado di generare figli e le pazienti di sesso femminile in età fertile e a rischio di gravidanza devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento assegnato.

Criteri di esclusione:

1. Una qualsiasi delle seguenti terapie antitumorali precedenti:

   • Immunoterapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-citotossico T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario;
   • Precedente terapia con axitinib così come qualsiasi precedente terapia con altri inibitori della via del VEGF (incluso bevacizumab).
2. - Partecipazione ad altri studi terapeutici entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio in corso.
3. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente Grado NCI CTCAE v4.03 > 1; tuttavia, la neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 è accettabile.
4. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'arruolamento, ad eccezione del trattamento steroideo necessario per alleviare i sintomi neurologici associati al glioblastoma e steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intra-articolare);
5. Nessun trattamento con farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) durante e almeno 14 giorni prima della somministrazione di axitinib;
6. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado > 3), qualsiasi storia di anafilassi.
7. Ipersensibilità pregressa o sospetta ai farmaci in studio o a qualsiasi componente nelle loro formulazioni.
8. Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, o carcinoma in situ della mammella o della cervice o carcinoma prostatico di basso grado (Gleason 6 o inferiore) sotto sorveglianza senza piani di intervento terapeutico (p. es., chirurgia, radioterapia o castrazione).
9. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si ricevono agenti immunostimolanti. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.

10. Anomalie gastrointestinali tra cui:

    • Incapacità di assumere farmaci per via orale;
    • Fabbisogno di alimentazione endovenosa;
    • Precedenti procedure chirurgiche che interessano l'assorbimento inclusa la resezione gastrica totale;
    • Trattamento per ulcera peptica attiva negli ultimi 6 mesi;
    • Sanguinamento gastrointestinale attivo, non correlato al cancro, come evidenziato da ematemesi clinicamente significativa, ematochezia o melena negli ultimi 3 mesi senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia;
    • Sindromi da malassorbimento.
11. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
12. Diagnosi di precedente immunodeficienza o trapianto d'organo che richiede una terapia immunosoppressiva, o malattia correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
13. Qualsiasi test per il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV) che indichi un'infezione acuta o cronica.
14. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante il periodo di sperimentazione è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad esempio, vaccini influenzali inattivati).
15. Necessità di terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K per via orale. Sono consentiti anticoagulanti a basso dosaggio per il mantenimento della pervietà del dispositivo di accesso venoso centrale o per la prevenzione della trombosi venosa profonda. È consentito l'uso terapeutico di eparina a basso peso molecolare.
16. Evidenza di guarigione inadeguata della ferita (compresa la deiscenza della cicatrice da craniotomia).
17. Emorragia di grado ≥ 3 entro 4 settimane dall'arruolamento del paziente.
18. Uno qualsiasi dei seguenti nei 12 mesi precedenti: infarto miocardico, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, LVEF inferiore a LLN, versamento pericardico clinicamente significativo, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio.
19. Uno qualsiasi dei seguenti nei 6 mesi precedenti: trombosi venosa profonda o embolia polmonare sintomatica.
20. Evidenza di coinvolgimento tumorale del miocardio o del pericardio o trombo tumorale che si estende al cuore.
21. Uso attuale o necessità prevista di trattamento con farmaci o alimenti che sono noti forti inibitori del CYP3A4/5, inclusa la loro somministrazione entro 10 giorni prima dell'arruolamento del paziente (p. es., succo di pompelmo o agrumi correlati al pompelmo/pompelmo [p. ], ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodone, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptan). È consentito l'uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema di ketoconazolo al 2%.
22. Uso attuale o necessità prevista di farmaci che sono noti forti induttori del CYP3A4/5, inclusa la loro somministrazione 10 giorni prima dell'arruolamento del paziente (p. es., fenobarbital, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erba di San Giovanni).
23. Pazienti in gravidanza, pazienti in allattamento.
24. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, asma non controllato e polmonite o condizione psichiatrica, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o la somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.