Klinisk forsøg på kombinationen af ​​Avelumab og Axitinib til behandling af patienter med tilbagevendende glioblastom (GliAvAx)

Inklusionskriterier:

1. Diagnose:

   • Histologisk bekræftet diagnose af World Health Organization Grade IV malignt gliom (glioblastom eller gliosarcoma);
   • Dokumentation af tilbagevendende (eller progressivt i henhold til RNAO-kriterier) glioblastom efter forudgående behandling med kirurgi (resektion eller biopsi), strålebehandling og temozolomid-kemoterapi;
   • En formalinfikseret, paraffin-indlejret (FFPE) tumorvævsblok eller 15 ufarvede objektglas (minimum 10) opnået fra en arkiveret FFPE-tumorvævsblok vil være påkrævet.
   • Tilstedeværelse af en målbar tumorlæsion, der er karakteriseret ved gadoliniumforstærkning på T1-MRI af hjernen (med en korteste diameter på >5 mm) og øget læsion til normal hjerneoptagelse på FET-PET billeddannelse af hjernen;
   • Hvis det første tilbagefald af GBM er dokumenteret ved MR, kræves et interval på mindst 12 uger efter afslutningen af ​​tidligere strålebehandling, medmindre der er enten: i) histopatologisk bekræftelse af tilbagevendende tumor eller ii) ny forstærkning på MR uden for strålebehandlingen behandlingsfelt.
   • Et interval på >28 dage og fuld restitution (dvs. ingen igangværende sikkerhedsproblemer) fra kirurgisk resektion og et interval på >4 uger efter sidste administration af enhver anden behandling for glioblastom.
2. Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at patienten (eller en juridisk acceptabel repræsentant, som tilladt af lokal vejledning/praksis) er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen.
3. Patienter, der er villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1.
7. Ingen tegn på allerede eksisterende ukontrolleret hypertension som dokumenteret ved 2 baseline blodtryksmålinger (BP) taget med mindst 1 times mellemrum. Baseline systoliske BP-aflæsninger skal være ≤ 140 mm Hg, og baseline diastoliske BP-aflæsninger skal være ≤ 90 mm Hg. Brug af antihypertensiv medicin til at kontrollere blodtrykket er tilladt.

8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, herunder:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3 eller ≥ 1,5 x 109/L;
   2. Blodplader ≥ 100.000/mm3 eller ≥ 100 x 109/L;
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (kan være blevet transfunderet).

9. Tilstrækkelig nyrefunktion, herunder:

   1. Estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault (CG) ligningen;
   2. Urinprotein <2+ ved urinpind. Hvis målepinden er ≥ 2+, så er 24-timers urinprotein <2 g pr. 24 timer.

10. Tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

    1. Total serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN);
    2. AST og ALT ≤ 2,5 x ULN.
11. Serumgraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) negativ ved screening.
12. Mandlige patienter, der er i stand til at blive far til børn og kvindelige patienter i den fødedygtige alder og i risiko for graviditet, skal acceptere at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af tildelt behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver af følgende tidligere kræftbehandlinger:

   • Tidligere immunterapi med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab), eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways;
   • Tidligere behandling med axitinib samt enhver tidligere behandling med andre VEGF-vejhæmmere (inklusive bevacizumab).
2. Deltagelse i andre terapeutiske undersøgelser inden for 4 uger før tilmelding til den aktuelle undersøgelse.
3. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling NCI CTCAE v4.03 Grad > 1; sensorisk neuropati Grad ≤ 2 er dog acceptabel.
4. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før indskrivning, bortset fra steroidbehandling, der er nødvendig for at lindre glioblastomassocierede neurologiske symptomer og intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion);
5. Ingen behandling med enzyminducerende antiepileptika (EIAED) under og mindst 14 dage før administration af axitinib;
6. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad > 3), enhver historie med anafylaksi.
7. Kendt tidligere eller mistænkt overfølsomhed over for undersøgelse af lægemidler eller enhver komponent i deres formuleringer.
8. Diagnose af enhver anden malignitet inden for 5 år før indskrivning, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen, eller lavgradig (Gleason 6 eller derunder) prostatacancer ved overvågning uden planer om behandlingsintervention (f.eks. operation, stråling eller kastration).
9. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af immunstimulerende midler. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.

10. Gastrointestinale abnormiteter, herunder:

    • Manglende evne til at tage oral medicin;
    • Krav til intravenøs næring;
    • Tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption, herunder total gastrisk resektion;
    • Behandling for aktiv mavesår i de seneste 6 måneder;
    • Aktiv gastrointestinal blødning, ikke relateret til cancer, som påvist af klinisk signifikant hæmatemese, hæmatochezi eller melena i de seneste 3 måneder uden tegn på opløsning dokumenteret ved endoskopi eller koloskopi;
    • Malabsorptionssyndromer.
11. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
12. Diagnose af tidligere immundefekt eller organtransplantation, der kræver immunsuppressiv terapi, eller kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom.
13. Enhver test for hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV), der indikerer akut eller kronisk infektion.
14. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner (f.eks. inaktiverede influenzavacciner).
15. Behov for antikoagulantbehandling med orale vitamin K-antagonister. Lavdosis antikoagulantia til opretholdelse af åbenhed af central venøs adgangsanordning eller forebyggelse af dyb venøs trombose er tilladt. Terapeutisk brug af lavmolekylært heparin er tilladt.
16. Bevis på utilstrækkelig sårheling (inklusive dehiscens af kraniotomiarret).
17. Grad ≥ 3 blødning inden for 4 uger efter patientindskrivning.
18. Enhver af følgende inden for de foregående 12 måneder: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, LVEF mindre end LLN, klinisk signifikant perikardiel effusion, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald.
19. Enhver af følgende inden for de foregående 6 måneder: dyb venetrombose eller symptomatisk lungeemboli.
20. Bevis på tumorinvolvering af myokardiet eller hjertesækken eller tumortrombus, der strækker sig til hjertet.
21. Nuværende brug eller forventet behov for behandling med lægemidler eller fødevarer, der er kendte stærke CYP3A4/5-hæmmere, inklusive deres administration inden for 10 dage før patientindskrivning (f.eks. grapefrugtjuice eller grapefrugt/grapefrugt-relaterede citrusfrugter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer) ], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, clarithromycin, telithromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, mibefradil)., og conivaptan). Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, er tilladt.
22. Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der er kendte stærke CYP3A4/5-inducere, inklusive deres administration 10 dage før patientindskrivning (f.eks. phenobarbital, rifampin, phenytoin, carbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, perikon).
23. Gravide kvindelige patienter, ammende kvindelige patienter.
24. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, ukontrolleret astma og lungebetændelse eller psykiatrisk tilstand, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med deltagelse i undersøgelsen eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigatorens vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.