重度の産後出血における NovoSeven® - イギリス、デンマーク、フランス、オランダからの経験

これは、NovoSeven® またはその他の標準治療を受けた sPPH の女性を対象としたレトロスペクティブな非介入コホート研究です。 分析は、4カ国で他の目的のために収集されたデータを利用して行われます。 データには、英国、フランス、デンマーク、オランダからの以前に確立された 4 つのコホートが含まれています。 要するに、これらの集団ベースの研究は、強化されたシステムを使用して、それぞれの研究のケース定義を満たした女性の医療記録からデータを収集しました。 データは、約 1260 人 (オランダ、39 人が NovoSeven® に暴露)、1655 人 (フランス、18 人が NovoSeven® に暴露)、245 人 (デンマーク、28 人が NovoSeven® に暴露)、162 人 (英国、13 人が NovoSeven® に暴露) の患者から入手できます。永続的な PPH。

NovoSeven® で治療された PPH 女性の患者特性、併用治療、転帰に関する情報は、多くの国で限られています。 したがって、現在の研究には、ノボセブン®で治療されたPPHの女性、または4つのコホートのそれぞれにおける標準治療の説明が含まれます。 これには、コホートの比較可能性の評価と、研究集団における臨床転帰の全体的な割合も含まれます。 この評価を支援するために、傾向スコアが計算され、NovoSeven® で治療された sPPH のイベントを持つ女性とそうでない女性を照合するために使用されます。

英国とデンマークのデータセットは国別のもので、オランダとフランスのデータセットは複数の地域のものでした。 オランダでの TeMpOH-1 研究では、全国の出生の 75% からデータが収集されました。 フランスでの EPIMOMS 研究では、アルザス、ロレーヌ、オーヴェルニュ、ローヌ アルプ、イル ド フランス、バス ノルマンディーの 6 つの地域からデータが収集され、これらの地域は全国の出生数の 18% を占めていました。

データは、以下で説明するコホートから取得されます。

デンマーク: デンマークのデータは、Danish Medical Birth Registry (DMBR) および Danish Trans-fusion Database (DTD) を使用して特定および収集されました。 2001 年から 2009 年の間に、DMBR で出生が確認され、DTD で確認された 24 時間以内に 10 単位以上の赤血球 (RBC) を輸血した女性が研究に含まれました。 DMBR は、デンマークのすべての出生に関する情報を収集します。これには、出生ごとの臨床データと人口統計データが含まれます。 DTD は全国的なデータベースであり、輸血された血液製剤の量と種類、および各輸血の時刻に関する情報が含まれています。 追加のデータは、患者のカルテから抽出されました (博士論文の研究 II (PubMed ID 29510809))。

フランス: この研究には、EPIMOMS 研究 (PubMed ID 33423750) のデータが含まれていました。 これは、フランスの 6 つの地域 (アルザス、ロレーヌ、オーヴェルニュ、ローヌ アルプ、イル ド フランス、ノルマンディー) から重度の母親の罹患率の症例を前向きに特定した人口ベースの研究です。 2012 年から 2013 年の 1 年間に、113 の集中治療室と 118 の産科病棟から症例が特定されました。 選択された母体の罹患率は、各病院の地元の記者によって特定されました。 人口統計、以前の病歴、現在の妊娠、原因、管理、および母体と周産期の転帰に関するデータは、各女性の患者カルテから収集されました。 大産科出血 (MOH) は、EPIMOMS 研究における重篤な母体疾患の 1 つでした。 MOH 症例として含めるには、女性は少なくとも妊娠 22 週以上で、次の基準のいずれかを満たす必要がありました。 2.輸血≧4 RBC; 3. 子宮動脈塞栓術、結紮または圧迫性子宮縫合; 4.緊急の周産期子宮摘出術を受けている; 5. EPIMOMSの定義による臓器不全を伴う出血。

オランダ: TeMpOH-1 は、オランダで 2011 年 1 月から 2013 年 1 月の間に実施された全国的なレトロスペクティブ コホート研究で、全病院の 75% が含まれていました。 女性は、輸血サービスの記録と参加病院の出生登録簿を使用して特定されました。 データは医療記録から収集され、以前の病歴、現在の妊娠、出血の原因、血液学的パラメーター、血液成分、輸液蘇生、外科的および医学的管理に関する情報が含まれていました (PubMed ID31730187 および 30784827)。 産科出血を経験し、以下の少なくとも 1 つを受けた女性が含まれました。 2. 多成分輸血 (RBC および新鮮凍結血漿および/または血小板濃縮物); 3.産科出血の結果としてのRBCに加えて血漿。

英国 : 英国からのデータは、全国的にコンサルタント主導の産科部門からの大量輸血の症例を特定するために使用される国家監視システムから得られたものです。 レポーターは、女性の医療記録を使用してデータ収集フォームに記入するよう求められました。 データは匿名で収集されました。 2013 年 6 月から 2014 年 7 月までの期間に、次の基準を満たす女性に関する情報が含まれていました。 2. 妊娠 20 週以上。 英国産科監視システムを使用して患者を特定しました (https://www.npeu.ox.ac.uk/downloads/files/ukoss/forms/UKOSS-Major-Obstetric-Haemorrhage.pdf)。

主な目的は、NovoSeven® で治療された sPPH 患者と、オランダ、デンマーク、フランスからのデータに含まれていない患者との間の互換性を確保する傾向スコア マッチングを使用して回答されます (これらが同等である場合)。

暴露された女性の場合: Time0 は NovoSeven® の初回投与時と定義されます。 sPPH の発症から x 分後に発生します。 すべての暴露された女性について、暴露されていない資格のあるすべての女性が、この時間 = time0 で評価されます。 傾向スコアが類似するものをマッチングに選択します (最大 4 つまで選択されます)。 したがって、露出していない女性 (マッチしたコントロール) の場合: Time0 は、マッチングのために選択されたときに使用された時点です。 これは、sPPH の発症から、対応対照である患者の NovoSeven® の初回投与までの期間に相当します。 このように、暴露された女性と暴露されていない女性は、同じ (特定の) Time0 で同様の傾向スコアを持つため、同等です。

一般的には、次のアプローチが取られます。

• 傾向スコア モデルとマッチングは、国ごとに個別に実行されます。
• マッチングは、同じ送達モードの患者内で行われます
• 正式な分析を可能にするすべての国を含むマッチング後にプーリングが行われます - これが主要な母集団になります
• 一次分析は、プールされたデータに基づいて行われます。つまり、一次エンドポイントの 1 つの (一次) p 値が得られます。
• 主要エンドポイントのサブグループ分析は国ごとに行われます - 国ごとに 1 つの (支持的な) p 値があります

NovoSeven® にさらされた sPPH のイベントを持つ女性と、一致する時点で NovoSeven にさらされていない sPPH のイベントを持つ女性との間の比較可能性を確保するために、傾向スコア マッチングが実行されます。 このアプローチでは、傾向スコアは、重度の PPH の経過中に NovoSeven® が投与される推定確率を反映します。 従属変数として NovoSeven® を使用した適切な分析モデルによって、sPPH を持つすべての女性の傾向スコアが推定されます。 NovoSeven®投与の開始に関連する共変量は、傾向スコアを計算するモデルに含まれます。 NovoSeven® の使用と結果との関連の潜在的な交絡因子であると考えられる特性、または主要な結果測定のみの発生の危険因子であると考えられる特性は、傾向スコアモデルの共変量として含まれます。

共変量として含めることができる特性は、(完全なリストではありません): 妊娠期間、多胎妊娠、PPH の原因、介入時の失血量、および使用済みの止血剤 (NovoSeven® 以外) です。介入の時間。 傾向スコアのマッチング アルゴリズムを使用して、NovoSeven® にさらされた sPPH のイベントを持つ女性と、その時点ではない sPPH のイベントを持つ女性を照合します。 女性は、子宮摘出、死亡、またはPPHを停止したときに検閲されます。

マッチングは0.1のキャリパーで最大1:4で行われます。 これが不可能な場合は、代わりに 0.2 のキャリパーが使用されます。 0.2 への切り替え基準は、SAP に記載されます。

estimand は、sPPH のイベントを有する女性における侵襲的処置の発生に対する傾向スコアが一致するコントロールと比較した NovoSeven® の相対的な効果に対処します。 estimand の 5 つの属性を以下に示します。 estimand は、ICH E9(R1) で概説されている次の 5 つの要素から定義されます。

A. 治療条件は、NovoSeven® 対 NovoSeven® を投与されていない傾向スコアのマッチしたコントロールです。

B. 治療効果は、NovoSeven® にさらされた 4 つのコホートの選択基準によって定義された sPPH のイベントを有する女性と、それらの対応するコントロールについて推定されます。

C. 治療効果は、時間 0 から 20 分～24 時間以内の侵襲的処置の発生によって評価されます。

D. 中間イベントは、仮想戦略または治療方針戦略によって処理されます (詳細はプロトコル表 1 を参照)。

E. 治療効果は、オッズ比によって定量化されます。