フェニルケトン尿症に対する肝細胞移植
2023年8月11日 更新者：Ira Fox
ヒト フェニルケトン尿症 (PKU) は、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ (PAH) 欠乏に起因し、ヒトにおける最も一般的で広く研究されている単一遺伝子メンデル障害の 1 つです。
残念なことに、最適な臨床結果を得るには、口に合わず高価な人工食を厳守することにより、生涯にわたって食事制限を行う必要があります。
従来の治療法を維持する上での課題は、患者が心理社会的および知的障害の深刻な負担を抱えて成人期に近づくにつれ、患者のフェニルアラニン (Phe) レベルの上昇につながります。
最近導入された PKU 治療用の新薬サプロプテリンは、一部の患者の Phe コントロールと食事耐性を改善しましたが、FDA に指定されたオーファン製品のために患者と保険会社に莫大な費用がかかりました。
したがって、PKU を修正するための新しい治療法に対する満たされていないニーズがあります。
PAH は、ヒトの肝臓でほぼ独占的に発現しています。
現在の提案の主な目的は、PKU 患者における肝細胞移植の安全性と有効性を調べることです。
調査の概要
詳細な説明
複数のドナーからの肝細胞は、疾患プロセスを修正するための移植に十分な数の細胞を提供する必要がある場合があります。 我々は以前に、レシピエントの肝質量が4 x 10の9乗肝細胞/kgに近づくと見積もっています。 ただし、これはあくまでも推定であり、実際の質量はこの数の 2 倍になる可能性があります。 私たちの目標は、少なくとも 2x10 から 8 乗セル/kg を注入することです。 肝細胞のIND解除基準が満たされていることが確認されると、患者は強度変調放射線療法（IMRT）を受け、肝細胞移植が開始されます。
予備的肝臓照射: 強度変調放射線療法を備えた線形加速器ベースの定位放射線手術システムを使用して、肝臓容積全体の 35 ～ 50% を占める右肝葉の一部を 1 回の分割で 10 Gy の線量で照射します。プランニング (IMRT)。 呼吸ゲーティングを使用して、用量を指定された量に送達し、隣接組織への曝露を制限する精度をさらに高めます。 肝照射後、ドナー肝細胞に代償有糸分裂シグナルを提供するために、右または主な門脈が一時的に（0〜90分）閉塞されます。 一過性の門脈閉塞または塞栓は、霊長類において、ドナー細胞の増殖に必要な適切な有糸分裂シグナルを提供することが示されています。 その時点で、ドナーの肝細胞は、レシピエントの肝臓の照射部分に移植されます。
各ドナー肝臓からの注入回数は、注入に対する患者の耐性 (門脈血栓症および全身静脈系シャントへの門脈の回避)、およびドナー肝細胞の生存率に依存します。 各ドナーの肝臓からの肝細胞は、最初の準備から約 24 時間後に細胞が生存できなくなるまで、6 ～ 8 時間ごとに 3 ～ 4 回の注入で投与されます。 理想的には、輸液カテーテルは臍帯静脈残部の門脈循環のすぐ外側に維持されるため、次のドナー肝臓が利用可能になるまで、患者は退院できる可能性があります。 代謝性疾患が治癒するように機能を改善するために移植に必要な細胞の数は、私たちの経験からまだわかっていないため、肝細胞の目標量に到達し、生存可能になるまで、ドナーが利用可能になるまで肝細胞を注入し続けます.セルの有効期限が切れています。 複数のドナーからの肝細胞を使用すると、門脈圧を正常範囲に維持しながら、十分な数の細胞が注入されるようになります。Phe レベルは、新生児スクリーニング濾紙上の毛細血管血液サンプルを使用して、週に 1 回被験者によって収集されます。そしてCHPに郵送されます。 Pheレベルも静脈サンプルで毎月収集されます。 フォローアップ訪問が予定されている月には、静脈と毛細血管の両方のサンプルが収集されます。
被験者は、ピッツバーグの UPMC 小児病院の医学遺伝学研究栄養士を通じて、移植後の注意深い食事観察を受ける。 3 日間の食事記録は、6 か月間は 1 か月に 1 回、その後は 3 か月ごとに作成されます。 研究スタッフの指示がない限り、食事は研究を通して変更しないでください。
被験者は、移植後6、12、および24か月で繰り返し神経心理学的評価を受けます（訪問4および6および研究訪問の終わり）。これは、移植前に得られた結果と比較され、評価スコアリングの改善が関連しているかどうかを判断します移植手順。
全身 Phe 酸化の同位体モニタリングは、最終的な肝細胞注入に続くフォローアップ訪問ごとに実行されます。 移植片拒絶反応が疑われる場合は、追加の Ph 酸化試験を行うこともできます。
肝生検は、ドナー肝細胞の存在を評価するために移植後3か月および12か月に実施され、移植片拒絶反応が疑われる場合に完了する場合があります。
研究の種類
介入
入学 (実際)
1
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15224
- UPMC Children's Hospital of Pittsburgh
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
14年～55年 (子、大人)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- -古典的なPKUを引き起こすことが知られているPAH変異、またはいつでも20 mg / dLを超えるPheによって決定される、古典的なPKUの以前の診断。
- 患者は、標準治療（すなわち、 過去 6 か月間で 2 回連続して 12 mg/dL を超える Phe レベルによって定義されます。 これは推奨レベルの 2 倍です。 患者が Palynziq で治療されている場合、この試験に参加する前に少なくとも 2 か月間治療を中止する必要があります。
- ベースライン I.Q. Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (4 サブテスト IQ) で評価して 70 以上
- 過去12か月以内にPKUクリニックで食事記録を含む完全な評価を受けている必要があります
- 14歳から55歳までの年齢
- -研究期間中のすべての研究手順と利用可能性を遵守する意思を表明した
- -性的に活発な女性被験者は、研究期間中、2つの非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります
除外基準:
- I.Q.
- 既知のビオプテリン合成障害
- 被験者は活動中の悪性腫瘍を持っています
- -対象は、免疫抑制薬（およびその代替品）に対するアレルギーまたはその他の禁忌を知っている 拒絶反応の予防のために移植後に必要
- -被験者は敗血症、肺炎、その他の活動性感染症、またはその他の二次的な生命を脅かす臓器機能障害をスクリーニングまたはベースライン訪問で持っています。 感染が解消されたら、被験者は再スクリーニングされる可能性があります。
- 被験者は妊娠中または授乳中です
- 被験者は陽性のHIV血清状態を持っています
- 肝生検は、Ishak ステージ 5 で定義される重大な線維症を示します: 時折結節を伴うブリッジ、またはそれ以上。 肝生検は、治験責任医師の臨床的判断において、被験者に肝不全の臨床徴候がある場合、または肝線維症のリスクが高い場合に実施されます。
- -治験責任医師の観点から、被験者を治療コンプライアンスが不十分であるか、必要な研究フォローアップを完了していないリスクが高い状態に置く任意の状態
- 研究への参加または安全性を妨げる疾患または状態の併発
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：肝細胞移植
下記参照。
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被験者は、CTベースのシミュレーションと放射線療法の治療計画を受けます。
適切な肝細胞ドナーが見つかり、細胞数と生存率が移植に受け入れられるようになると、患者は強度変調放射線療法 (IMRT) を 1 回 (10 Gy) で肝臓の右葉に受けます (ただし、肝細胞の 50% を超えない)。肝臓塊）。
肝臓への肝細胞の移植は、経肝的にアクセスするか、臍帯静脈によって門脈を介して行われます。 細胞移植後、門脈循環系への慢性的なアクセスを提供するための措置が講じられます。 慢性的なアクセスが達成された場合、患者は週に 1 回 PCTRC で診察を受け、サイトを評価します。 複数のドナーからの肝細胞は、疾患プロセスを修正し、Phe 耐性を最適化するために、移植に十分な数の細胞を提供する必要がある場合があります。 肝細胞は、肝細胞の目標数が注入されるまで注入されます。 目標数が注入された後に生存可能な肝細胞が残っている場合、残りの細胞も注入されますが、患者の許容範囲内です。
移植後、患者は全臓器肝移植後に使用される従来の免疫抑制で治療されます。
患者は、臓器移植後に定期的に実施されるように追跡され、PKU のために通常実施されるように追跡されます。
肝細胞移植の前に、UPMC のピッツバーグ小児病院で全臓器移植を受けたすべての患者に標準的な肝臓評価を受けます。
評価には、免疫抑制薬の教育、心理学的評価、血球数、血液および組織の種類、血液化学、免疫系機能および特定の感染症を評価するための血液検査、血管への血流を評価するための心電図、胸部 X 線、および腹部超音波検査が含まれます。肝臓で。
治験責任医師の臨床的判断において、被験者が肝不全の臨床的徴候を示すか、肝線維症のリスクが高い場合、肝生検を行うことができます。
被験者は、移植後6、12、および24か月で繰り返し神経心理学的評価を受けます（訪問4および6および研究訪問の終わり）。これは、移植前に得られた結果と比較され、評価スコアリングの改善が関連しているかどうかを判断します移植手順。
患者は、検査の少なくとも 4 時間前から飲食を控えるよう求められます。
全身Phe酸化の同位体モニタリングは、移植前および最終肝細胞注入後のフォローアップ訪問ごとに実行されます。
移植片拒絶反応が疑われる場合は、追加の Ph 酸化試験を行うこともできます。
肝生検は、ドナー肝細胞の存在を評価するために移植後3か月および12か月に実施され、移植片拒絶反応が疑われる場合に完了する場合があります。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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PKUの特性改善・逆転
時間枠：肝細胞移植後24ヶ月
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ベースライン研究レベルからの Phe の 50% 減少として測定されます。
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肝細胞移植後24ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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肝細胞の生着
時間枠：3ヶ月
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肝生検は、ドナー肝細胞の存在を評価するために移植後3か月で実施され、移植片拒絶反応が疑われる場合に完了することがあります。
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3ヶ月
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肝細胞の生着
時間枠：12ヶ月
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肝生検は、ドナー肝細胞の存在を評価するために移植後12か月で実施され、移植片拒絶反応が疑われる場合に完了することがあります。
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12ヶ月
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肝細胞の生着
時間枠：24ヶ月まで
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肝機能の臨床検査
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24ヶ月まで
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Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence-second edition (WASI-III)
時間枠：6ヵ月
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被験者は、移植後6か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問4）。
T スコアは 20 ～ 80 の範囲で、スコアが高いほど機能が向上しています。
スコアは再び 50 ～ 150 の範囲の標準スコアに変換され、スコアが高いほど機能が優れていることを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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6ヵ月
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Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence-second edition (WASI-III)
時間枠：12ヶ月
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被験体は、移植後１２ヶ月（訪問６）で神経心理学的評価を繰り返し受ける。Ｔスコアは２０～８０の範囲であり、スコアが高いほど機能が良好であることを反映する。
スコアは再び 50 ～ 150 の範囲の標準スコアに変換され、スコアが高いほど機能が優れていることを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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12ヶ月
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Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence-second edition (WASI-III)
時間枠：24ヶ月
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被験者は、移植後24か月（研究訪問の終わり）に神経心理学的評価を繰り返し受けます。Tスコアは20〜80の範囲で、スコアが高いほど機能が向上しています。
スコアは再び 50 ～ 150 の範囲の標準スコアに変換され、スコアが高いほど機能が優れていることを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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24ヶ月
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Delis Kaplan 実行機能システム (D-KEFS)
時間枠：6ヵ月
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被験者は、移植後6か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問4）。
16 サブテスト。
テストの点数は、主要な関心と比較によって異なります。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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6ヵ月
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Delis Kaplan 実行機能システム (D-KEFS)
時間枠：12ヶ月
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被験体は、移植後１２ヶ月で神経心理学的評価を繰り返し受ける（訪問６）１６サブテスト。
テストの点数は、主要な関心と比較によって異なります。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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12ヶ月
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Delis Kaplan 実行機能システム (D-KEFS)
時間枠：24ヶ月
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被験者は、移植後24か月で神経心理学的評価を繰り返し受けます（研究訪問の終了）。
16 サブテスト。
テストの点数は、主要な関心と比較によって異なります。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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24ヶ月
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Connors Continuous Performance Test-第 3 版 (CPT-III)
時間枠：6ヵ月
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被験者は、移植後6か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問4）。
からの範囲の T スコア
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6ヵ月
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Connors Continuous Performance Test-第 3 版 (CPT-III)
時間枠：12ヶ月
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被験者は、移植後12か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問6）。
からの範囲の T スコア
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12ヶ月
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Connors Continuous Performance Test-第 3 版 (CPT-III)
時間枠：24ヶ月
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被験者は、移植後24か月でこの神経心理学的評価を受けます（研究訪問の終了）。
からの範囲の T スコア
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24ヶ月
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適応行動評価システム-第 3 版 (ABAS-III)
時間枠：6ヵ月
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被験者は、移植後6か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問4）。
サブテストのスケーリングされたスコアは 1 ～ 15 の範囲で、コンポジットは 40 ～ 120 の範囲の標準スコアに変換されます。
すべてのスコアが高いほど、機能が優れていることを示しています。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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6ヵ月
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適応行動評価システム-第 3 版 (ABAS-III)
時間枠：12ヶ月
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移植後 12 ヶ月 (訪問 6) でこの神経心理学的評価を受けます。
サブテストのスケーリングされたスコアは 1 ～ 15 の範囲で、複合変換は 40 ～ 120 の範囲の標準スコアになります。
すべてのスコアが高いほど、機能が優れていることを示しています。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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12ヶ月
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適応行動評価システム-第 3 版 (ABAS-III)
時間枠：24ヶ月
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被験者は、移植後24か月でこの神経心理学的評価を受けます（研究訪問の終了）。
サブテストのスケーリングされたスコアは 1 ～ 15 の範囲で、複合変換は 40 ～ 120 の範囲の標準スコアになります。
すべてのスコアが高いほど、機能が優れていることを示しています。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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24ヶ月
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SF-36健康調査
時間枠：6ヵ月
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被験者は、移植後6か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問4）。
スコアは 0 ～ 100 のスケール スコアに変換され、スコアが高いほど機能が向上します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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6ヵ月
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SF-36健康調査
時間枠：12ヶ月
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被験者は、移植後12か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問6）。
スコアは 0 ～ 100 のスケール スコアに変換され、スコアが高いほど機能が向上します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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12ヶ月
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SF-36健康調査
時間枠：24ヶ月
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被験体は、移植後２４ヶ月でこの神経心理学的評価を受ける（研究訪問の終わり）。
スコアは 0 ～ 100 のスケール スコアに変換され、スコアが高いほど機能が向上します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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24ヶ月
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ベックうつ病インベントリ
時間枠：6ヵ月
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被験者は、移植後6か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問4）。
スコアは 0 ～ 63 の範囲で、スコアが高いほど機能が低下している/うつ病がより顕著であることを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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6ヵ月
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ベックうつ病インベントリ
時間枠：12ヶ月
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被験者は、移植後12か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問6）。
スコアは 0 ～ 63 の範囲で、スコアが高いほど機能が低下している/うつ病がより顕著であることを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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12ヶ月
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ベックうつ病インベントリ
時間枠：24ヶ月
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被験者は、移植後24か月でこの神経心理学的評価を受けます（研究訪問の終了）。
スコアは 0 ～ 63 の範囲で、スコアが高いほど機能が低下している/うつ病がより顕著であることを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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24ヶ月
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実行機能の行動評価インベントリ（BRIEF-親バージョン）
時間枠：6ヵ月
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被験者の両親は、移植後6か月（訪問4）で、子供の行動に関するこの神経心理学的評価を受けます。
スコアは 40 ～ 90 の範囲の T スコアに変換され、スコアが高いほど機能障害が大きいことを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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6ヵ月
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実行機能の行動評価インベントリ（BRIEF-親バージョン）
時間枠：12ヶ月
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被験者の両親は、移植後12か月（訪問6）に、子供の行動に関するこの神経心理学的評価を受けます。
スコアは 40 ～ 90 の範囲の T スコアに変換され、スコアが高いほど機能障害が大きいことを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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12ヶ月
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実行機能の行動評価インベントリ（BRIEF-親バージョン）
時間枠：24ヶ月
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被験者の両親は、移植後24か月（研究訪問の終わり）に、子供の行動に関するこの神経心理学的評価を受けます。
スコアは 40 ～ 90 の範囲の T スコアに変換され、スコアが高いほど機能障害が大きいことを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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24ヶ月
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子ども行動評価システム第2版（BASC-Ⅱ）
時間枠：6ヵ月
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被験者は、移植後6か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問4）。
スコアは T スコア 40 ～ 90 に変換され、スコアが高いほど機能が低下していることを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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6ヵ月
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子ども行動評価システム第2版（BASC-Ⅱ）
時間枠：12ヶ月
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被験者は、移植後12か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問6）。
スコアは T スコア 40 ～ 90 に変換され、スコアが高いほど機能が低下していることを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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12ヶ月
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子ども行動評価システム第2版（BASC-Ⅱ）
時間枠：24ヶ月
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被験者は、移植後24か月でこの神経心理学的評価を受けます（研究訪問の終了）。
スコアは T スコア 40 ～ 90 に変換され、スコアが高いほど機能が低下していることを表します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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24ヶ月
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児童健康アンケート（CHQ）
時間枠：6ヵ月
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被験者は、移植後6か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問4）。
スコアは 0 ～ 100 のスケールに変換され、スコアが高いほど機能が優れていることを示します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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6ヵ月
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児童健康アンケート（CHQ）
時間枠：12ヶ月
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被験者は、移植後12か月でこの神経心理学的評価を受けます（訪問6）。
スコアは 0 ～ 100 のスケールに変換され、スコアが高いほど機能が優れていることを示します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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12ヶ月
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児童健康アンケート（CHQ）
時間枠：24ヶ月
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被験者は、移植後24か月でこの神経心理学的評価を受けます（研究訪問の終了）。
スコアは 0 ～ 100 のスケールに変換され、スコアが高いほど機能が優れていることを示します。
結果を移植前に得られた結果と比較して、評価スコアの改善が移植手順に関連しているかどうかを判断します。
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24ヶ月
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Ira J Fox, MD、University of Pittsburgh
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2011年10月12日
一次修了 (実際)
2015年8月21日
研究の完了 (実際)
2016年6月17日
試験登録日
最初に提出
2011年10月20日
QC基準を満たした最初の提出物
2011年11月1日
最初の投稿 (推定)
2011年11月4日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2023年8月16日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2023年8月11日
最終確認日
2023年8月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- STUDY19030291
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
準備放射線療法の臨床試験
-
UNC Lineberger Comprehensive Cancer CenterNational Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)募集
-
Universitätsklinikum Hamburg-EppendorfCytoSorbents, Inc募集
-
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf完了