Leverceltransplantatie voor fenylketonurie

Hepatocyten van meer dan één donor kunnen nodig zijn om voldoende cellen te leveren voor transplantatie om het ziekteproces te corrigeren. We hebben eerder geschat dat de hepatische massa van een ontvanger 4 x 10 tot de 9e macht hepatocyten/kg benadert. Dit is echter slechts een schatting en de werkelijke massa kan twee keer zo groot zijn. Ons doel is om te proberen om minimaal 2x10 tot de 8e krachtcellen/kg te infunderen. Zodra is vastgesteld dat aan de IND-afgiftecriteria voor de hepatocyten is voldaan, krijgt de patiënt Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) en begint de hepatocyttransplantatie.

Preparatieve leverbestraling: een deel van de rechter leverkwab dat tussen 35-50% van het totale levervolume omvat, wordt bestraald tot een dosis van 10 Gy in een enkele fractie met behulp van een op een lineaire versneller gebaseerd stereotactisch radiochirurgiesysteem met intensiteitsgemoduleerde bestralingstherapie planning (IMRT). Ademhalingsgating zal worden gebruikt om de nauwkeurigheid van het afleveren van de dosis tot een bepaald volume verder te vergroten en de blootstelling aan aangrenzende weefsels te beperken. Na leverbestraling wordt de rechter- of hoofdpoortader tijdelijk afgesloten (0-90 min) om een ​​compenserend mitotisch signaal te geven aan donorhepatocyten. Voorbijgaande poortaderocclusie of embolisatie is aangetoond bij primaten om de juiste mitotische signalen te geven die nodig zijn voor proliferatie van donorcellen. Op dat moment worden donorhepatocyten getransplanteerd in het bestraalde deel van de lever van de ontvanger.

Het aantal infusies van elke donorlever zal afhangen van de tolerantie van de patiënt voor infusie (vermijden van trombose van de poortader en shunting van de poortader naar het systemische veneuze systeem) en de levensvatbaarheid van de donorhepatocyten. De hepatocyten van elke donorlever worden gedurende drie tot vier infusies toegediend, elke 6 tot 8 uur, totdat de cellen niet langer levensvatbaar zijn, ongeveer 24 uur na de eerste bereiding. Idealiter wordt de infuuskatheter net buiten de portale circulatie in het overblijfsel van de navelstrengader gehouden, zodat de patiënt mogelijk uit het ziekenhuis kan worden ontslagen totdat de volgende donorlever beschikbaar is. Aangezien we uit onze ervaring nog niet weten hoeveel cellen nodig zijn voor transplantatie om de functie te verbeteren zodat een stofwisselingsziekte wordt genezen, zullen we hepatocyten blijven infunderen zodra er donoren beschikbaar komen totdat het doelvolume van hepatocyten is bereikt en totdat de levensvatbaarheid van de lever is bereikt. cellen zijn verlopen. Het gebruik van hepatocyten van meerdere donoren helpt ervoor te zorgen dat een voldoende aantal cellen wordt geïnfundeerd terwijl de portale druk binnen het normale bereik wordt gehouden. Phe-niveaus zullen eenmaal per week door de proefpersoon worden verzameld met behulp van een capillair bloedmonster op een screeningfilter voor pasgeborenen, en gemaild naar CHP. Phe-niveaus zullen ook maandelijks worden verzameld in een veneus monster. Gedurende maanden waarin een vervolgbezoek is gepland, wordt zowel een veneus als een capillair monster afgenomen.

De proefpersonen zullen na de transplantatie zorgvuldig worden geobserveerd via het UPMC Children's Hospital of Pittsburgh Division of Medical Genetics research diëtist. Driedaagse dieetverslagen zullen gedurende zes maanden eenmaal per maand worden ingevuld, daarna om de drie maanden. Het dieet moet tijdens het onderzoek ongewijzigd blijven, tenzij voorgeschreven door het onderzoekspersoneel.

Proefpersonen ondergaan een herhaalde neuropsychologische beoordeling op 6, 12 en 24 maanden na de transplantatie (bezoeken 4 en 6 en het einde van het onderzoeksbezoek), die zullen worden vergeleken met de resultaten die vóór de transplantatie zijn verkregen om te bepalen of een verbetering in de beoordelingsscore verband houdt met de transplantatieprocedure.

Isotopische monitoring van het hele lichaam Phe-oxidatie zal worden uitgevoerd bij elk vervolgbezoek na de laatste hepatocyteninfusie. Een aanvullende Phe-oxidatietest kan ook worden uitgevoerd in het geval van vermoedelijke transplantaatafstoting.

Leverbiopten worden 3 en 12 maanden na de transplantatie uitgevoerd om de aanwezigheid van donorhepatocyten te beoordelen, en kunnen worden voltooid in het geval van vermoedelijke afstoting van het transplantaat.