Trasplante de células hepáticas para fenilcetonuria

Es posible que se requieran hepatocitos de más de un donante para proporcionar un número suficiente de células para el trasplante a fin de corregir el proceso de la enfermedad. Hemos estimado previamente que la masa hepática de un receptor se aproxima a 4 x 10 a la novena potencia hepatocitos/kg. Sin embargo, esto es solo una estimación y la masa real puede ser el doble de este número. Nuestro objetivo es intentar infundir al menos 2x10 al 8 de células de potencia/kg. Una vez que se haya determinado que se han cumplido los criterios de liberación de IND para los hepatocitos, el paciente recibirá radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y comenzará el trasplante de hepatocitos.

Irradiación hepática preparativa: una porción del lóbulo hepático derecho que comprende entre el 35 y el 50 % del volumen hepático total se irradiará a una dosis de 10 Gy en una sola fracción mediante un sistema de radiocirugía estereotáctica basado en un acelerador lineal con radioterapia de intensidad modulada. planificación (IMRT). El control respiratorio se utilizará para aumentar aún más la precisión de administrar la dosis a un volumen específico y limitar la exposición a los tejidos adyacentes. Después de la irradiación hepática, la vena porta derecha o principal se ocluirá de forma transitoria (0-90 min) para proporcionar una señal mitótica compensatoria a los hepatocitos del donante. Se ha demostrado que la oclusión o embolización transitoria de la vena porta en primates proporciona las señales mitóticas apropiadas necesarias para la proliferación de células donantes. En ese momento, los hepatocitos del donante se trasplantarán a la parte irradiada del hígado del receptor.

El número de infusiones de cada donante de hígado dependerá de la tolerancia del paciente a la infusión (evitación de trombosis de la vena porta y derivación de la vena porta al sistema venoso sistémico) y la viabilidad de los hepatocitos del donante. Los hepatocitos de cada donante de hígado se administrarán en tres a cuatro infusiones, cada 6 a 8 horas, hasta que las células ya no sean viables, aproximadamente veinticuatro horas después de la preparación inicial. Idealmente, el catéter de infusión se mantendrá justo fuera de la circulación portal en el remanente de la vena umbilical para que el paciente pueda ser potencialmente dado de alta del hospital hasta que esté disponible el próximo donante de hígado. Dado que aún no sabemos por nuestra experiencia el número de células necesarias para el trasplante con el fin de mejorar la función para curar una enfermedad metabólica, continuaremos infundiendo hepatocitos a medida que haya donantes disponibles hasta alcanzar el volumen objetivo de hepatocitos y hasta la viabilidad de las celdas han caducado. El uso de hepatocitos de múltiples donantes ayudará a asegurar que se infunda una cantidad adecuada de células mientras se mantiene la presión portal en el rango normal. Los niveles de Phe serán recolectados una vez por semana por el sujeto, usando una muestra de sangre capilar en un papel de filtro de detección de recién nacidos, y enviado por correo a CHP. Los niveles de Phe también se recolectarán mensualmente en una muestra venosa. Durante los meses en que se programe una visita de seguimiento, se recolectará una muestra tanto venosa como capilar.

Los sujetos recibirán una cuidadosa observación dietética después del trasplante a través del dietista investigador de la División de Genética Médica del UPMC Children's Hospital of Pittsburgh. Los registros de la dieta de tres días se completarán una vez al mes durante seis meses y luego cada tres meses a partir de entonces. La dieta debe permanecer sin cambios durante todo el estudio, a menos que lo indique el personal del estudio.

Los sujetos se someterán a una evaluación neuropsicológica repetida a los 6, 12 y 24 meses posteriores al trasplante (Visitas 4 y 6 y la Visita de finalización del estudio) que se compararán con los resultados obtenidos antes del trasplante para determinar si una mejora en la puntuación de la evaluación está asociada con el procedimiento de trasplante.

Se realizará un control isotópico de la oxidación de Phe en todo el cuerpo en cada visita de seguimiento después de la infusión final de hepatocitos. También se puede realizar una prueba adicional de oxidación de Phe en caso de sospecha de rechazo del injerto.

Las biopsias hepáticas se realizarán a los 3 y 12 meses posteriores al trasplante para evaluar la presencia de hepatocitos del donante, y pueden completarse en caso de sospecha de rechazo del injerto.