Transplante de Células Hepáticas para Fenilcetonúria

Hepatócitos de mais de um doador podem ser necessários para fornecer um número suficiente de células para transplante para corrigir o processo da doença. Estimamos anteriormente que a massa hepática de um receptor se aproxima de 4 x 10 elevado à 9ª potência hepatócitos/kg. No entanto, esta é apenas uma estimativa e a massa real pode ser o dobro desse número. Nosso objetivo é tentar infundir pelo menos 2x10 à 8ª potência células/kg. Uma vez determinado que os critérios de liberação de IND para os hepatócitos foram atendidos, o paciente receberá radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e o transplante de hepatócitos será iniciado.

Irradiação preparativa do fígado: uma porção do lobo hepático direito compreendendo entre 35-50% de todo o volume do fígado será irradiada para uma dose de 10 Gy em uma única fração usando um sistema de radiocirurgia estereotáxica baseado em acelerador linear com radioterapia de intensidade modulada planejamento (IMRT). Gating respiratório será usado para aumentar ainda mais a precisão da administração da dose em um volume especificado e limitar a exposição aos tecidos adjacentes. Após a irradiação hepática, a veia porta direita ou principal será ocluída transitoriamente (0-90 min) para fornecer um sinal mitótico compensatório aos hepatócitos doadores. Foi demonstrado que a oclusão ou embolização transitória da veia porta em primatas fornece os sinais mitóticos apropriados necessários para a proliferação de células doadoras. Nesse momento, os hepatócitos do doador serão transplantados para a porção irradiada do fígado do receptor.

O número de infusões de cada fígado doador dependerá da tolerância do paciente à infusão (evitando trombose da veia porta e shunt da veia porta para o sistema venoso sistêmico) e viabilidade dos hepatócitos do doador. Os hepatócitos de cada fígado doador serão administrados em três a quatro infusões, a cada 6 a 8 horas, até que as células não sejam mais viáveis, aproximadamente vinte e quatro horas após o preparo inicial. Idealmente, o cateter de infusão será mantido fora da circulação portal no remanescente da veia umbilical para que o paciente possa receber alta do hospital até que o próximo doador de fígado esteja disponível. Como ainda não sabemos por nossa experiência o número de células necessárias para o transplante a fim de melhorar a função para que uma doença metabólica seja curada, continuaremos a infundir hepatócitos à medida que os doadores estiverem disponíveis até atingir o volume objetivo de hepatócitos e até a viabilidade de células expirou. O uso de hepatócitos de múltiplos doadores ajudará a garantir que um número adequado de células seja infundido, mantendo a pressão portal na faixa normal. Os níveis de Phe serão coletados uma vez por semana pelo sujeito, usando uma amostra de sangue capilar em um papel de filtro de triagem neonatal, e enviado ao CHP. Os níveis de Phe também serão coletados em uma amostra venosa mensalmente. Durante os meses em que uma visita de acompanhamento é agendada, uma amostra venosa e capilar será coletada.

Os indivíduos receberão cuidadosa observação dietética pós-transplante através do nutricionista de pesquisa da Divisão de Genética Médica do UPMC Children's Hospital of Pittsburgh. Os registros de dieta de três dias serão concluídos uma vez por mês durante seis meses e, a partir de então, a cada três meses. A dieta deve permanecer inalterada durante todo o estudo, a menos que seja orientada pela equipe do estudo.

Os indivíduos serão submetidos a uma avaliação neuropsicológica repetida aos 6, 12 e 24 meses após o transplante (visitas 4 e 6 e a visita final do estudo), que serão comparadas aos resultados obtidos antes do transplante para determinar se uma melhora na pontuação da avaliação está associada a o procedimento de transplante.

O monitoramento isotópico da oxidação de Phe no corpo inteiro será realizado em todas as visitas de acompanhamento após a infusão final de hepatócitos. Um teste adicional de oxidação de Phe também pode ser realizado em caso de suspeita de rejeição do enxerto.

Biópsias hepáticas serão realizadas 3 e 12 meses após o transplante para avaliar a presença de hepatócitos do doador e podem ser concluídas em caso de suspeita de rejeição do enxerto.