Levercelletransplantasjon for fenylketonuri

Hepatocytter fra mer enn én donor kan være nødvendig for å gi tilstrekkelig antall celler for transplantasjon for å korrigere sykdomsprosessen. Vi har tidligere anslått at levermassen til en mottaker nærmer seg 4 x 10 til 9. potens hepatocytter/kg. Dette er imidlertid bare et estimat, og den sanne massen kan være to ganger dette tallet. Målet vårt er å forsøke å infundere minst 2x10 til 8. kraftceller/kg. Når det er fastslått at IND-frigjøringskriteriene for hepatocyttene er oppfylt, vil pasienten motta Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT), og hepatocytttransplantasjonen vil begynne.

Preparativ leverbestråling: En del av høyre leverlapp som utgjør mellom 35-50 % av hele levervolumet vil bli bestrålt til en dose på 10 Gy i en enkelt fraksjon ved bruk av et lineært akseleratorbasert stereotaktisk strålekirurgisystem med intensitetsmodulert strålebehandling planlegging (IMRT). Respiratorisk gating vil bli brukt for ytterligere å øke nøyaktigheten av å levere dosen til et spesifisert volum og begrense eksponeringen for tilstøtende vev. Etter leverbestråling vil høyre- eller hovedportvenen bli okkludert forbigående (0-90 min) for å gi et kompenserende mitotisk signal til donorhepatocytter. Forbigående portalveneokklusjon eller embolisering har vist seg hos primater å gi de passende mitotiske signalene som er nødvendige for donorcelleproliferasjon. På det tidspunktet vil donorhepatocytter bli transplantert inn i den bestrålte delen av mottakerens lever.

Antall infusjoner fra hver donorlever vil avhenge av pasientens toleranse overfor infusjon (unngåelse av portalvenetrombose og portalvene til systemisk venesystemshunting), og levedyktigheten til donorhepatocytter. Hepatocyttene fra hver donorlever vil bli gitt over tre til fire infusjoner, hver 6. til 8. time, inntil cellene ikke lenger er levedyktige, omtrent tjuefire timer etter første forberedelse. Ideelt sett vil infusjonskateteret holdes like utenfor portalsirkulasjonen i navleveneresten slik at pasienten potensielt kan skrives ut fra sykehuset til neste donorlever er tilgjengelig. Siden vi ennå ikke vet fra vår erfaring hvor mange celler som trengs for transplantasjon for å forbedre funksjonen slik at en stoffskiftesykdom blir kurert, vil vi fortsette å infundere hepatocytter etter hvert som donorer blir tilgjengelige til vi når målvolumet for hepatocytter og til levedyktighet av cellene har utløpt. Bruk av hepatocytter fra flere givere vil bidra til å sikre at et tilstrekkelig antall celler infunderes samtidig som portaltrykket opprettholdes i normalområdet. Phe-nivåene vil bli samlet inn én gang i uken av forsøkspersonen, ved å bruke en kapillærblodprøve på et nyfødt-screeningsfilterpapir, og sendt til CHP. Phe-nivåer vil også bli samlet i en venøs prøve månedlig. I løpet av måneder når et oppfølgingsbesøk er planlagt, vil både en venøs og kapillærprøve bli samlet inn.

Forsøkspersonene vil motta nøye kostholdsobservasjon etter transplantasjon gjennom UPMC Children's Hospital of Pittsburgh Division of Medical Genetics forskningsdietist. Tre-dagers diettoppføringer vil bli fullført en gang i måneden i seks måneder, deretter hver tredje måned. Kostholdet bør forbli uendret gjennom hele studien, med mindre det er instruert av studiepersonell.

Forsøkspersonene vil gjennomgå en gjentatt nevropsykologisk vurdering 6, 12 og 24 måneder etter transplantasjon (besøk 4 og 6 og slutten av studiebesøket) som vil bli sammenlignet med resultater oppnådd før transplantasjon for å avgjøre om en forbedring i vurderingsscoring er assosiert med transplantasjonsprosedyren.

Isotopisk overvåking av hele kroppen Phe-oksidasjon vil bli utført ved hvert oppfølgingsbesøk etter den siste hepatocyttinfusjonen. En ekstra Phe-oksidasjonstest kan også fullføres ved mistanke om avvisning av transplantat.

Leverbiopsier vil bli utført 3 og 12 måneder etter transplantasjon for å vurdere forekomsten av donorhepatocytter, og kan fullføres ved mistanke om transplantatavstøtning.