Levercelletransplantation for phenylketonuri

Hepatocytter fra mere end én donor kan være nødvendige for at tilvejebringe et tilstrækkeligt antal celler til transplantation for at korrigere sygdomsprocessen. Vi har tidligere estimeret, at en recipients levermasse nærmer sig 4 x 10 til 9. potens hepatocytter/kg. Dette er dog kun et skøn, og den sande masse kan være det dobbelte af dette tal. Vores mål er at forsøge at infundere mindst 2x10 til 8. power celler/kg. Når det er blevet fastslået, at IND-frigivelseskriterierne for hepatocytterne er opfyldt, vil patienten modtage Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT), og hepatocyttransplantationen vil begynde.

Præparativ leverbestråling: En del af den højre leverlap, der omfatter mellem 35-50 % af hele levervolumen, vil blive bestrålet til en dosis på 10 Gy i en enkelt fraktion ved hjælp af et lineært acceleratorbaseret stereotaktisk strålekirurgisystem med intensitetsmoduleret strålebehandling planlægning (IMRT). Respiratorisk gating vil blive brugt til yderligere at øge nøjagtigheden af ​​at levere dosis til et specificeret volumen og begrænse eksponeringen for tilstødende væv. Efter leverbestråling vil den højre eller hovedportvenen blive okkluderet forbigående (0-90 min) for at give et kompensatorisk mitotisk signal til donorhepatocytter. Forbigående portveneokklusion eller embolisering har vist sig hos primater at give de passende mitotiske signaler, der er nødvendige for donorcelleproliferation. På det tidspunkt vil donorhepatocytter blive transplanteret ind i den bestrålede del af modtagerens lever.

Antallet af infusioner fra hver donorlever vil afhænge af patientens tolerance over for infusion (undgåelse af portalvenetrombose og shunting af portalvene til systemisk venesystem) og levedygtighed af donorhepatocytter. Hepatocytterne fra hver donorlever vil blive givet over tre til fire infusioner, hver 6. til 8. time, indtil cellerne ikke længere er levedygtige, cirka fireogtyve timer efter den første forberedelse. Ideelt set vil infusionskateteret blive holdt lige uden for portalcirkulationen i navlevenerest, så patienten potentielt kan udskrives fra hospitalet, indtil den næste donorlever er tilgængelig. Da vi endnu ikke fra vores erfaring kender antallet af celler, der er nødvendige for transplantation for at forbedre funktionen, så en stofskiftesygdom helbredes, vil vi fortsætte med at infundere hepatocytter, efterhånden som donorer bliver tilgængelige, indtil vi når målvolumen for hepatocytter og indtil levedygtigheden af celler er udløbet. Brug af hepatocytter fra flere donorer vil bidrage til at sikre, at et tilstrækkeligt antal celler infunderes, mens portaltrykket opretholdes i normalområdet. Phe-niveauer vil blive opsamlet en gang om ugen af ​​forsøgspersonen ved hjælp af en kapillær blodprøve på et nyfødt-screeningsfilterpapir. og sendt til CHP. Phe-niveauer vil også blive opsamlet i en venøs prøve hver måned. I de måneder, hvor der er planlagt et opfølgningsbesøg, vil både en venøs og kapillær prøve blive indsamlet.

Forsøgspersoner vil modtage omhyggelig kostobservation efter transplantation gennem UPMC Children's Hospital of Pittsburgh Division of Medical Genetics forskningsdiætist. Tre-dages kostoptegnelser vil blive afsluttet en gang om måneden i seks måneder, derefter hver tredje måned. Kosten bør forblive uændret under hele undersøgelsen, medmindre det er instrueret af undersøgelsens personale.

Forsøgspersonerne vil gennemgå en gentagen neuropsykologisk vurdering 6, 12 og 24 måneder efter transplantationen (besøg 4 og 6 og afslutningen af ​​studiebesøget), som vil blive sammenlignet med resultater opnået før transplantation for at afgøre, om en forbedring i vurderingsscore er forbundet med transplantationsproceduren.

Isotopmonitorering af hele kroppen Phe-oxidation vil blive udført ved hvert opfølgningsbesøg efter den sidste hepatocytinfusion. En yderligere Phe-oxidationstest kan også gennemføres i tilfælde af mistanke om afstødning af transplantatet.

Leverbiopsier vil blive udført 3 og 12 måneder efter transplantationen for at vurdere tilstedeværelsen af ​​donorhepatocytter og kan afsluttes i tilfælde af mistanke om afstødning af transplantatet.