再発/難治性ALL患者における誘導性安全スイッチを用いた自己CAR-T CD19抗原の投与

適格性を判断するために必要なすべての臨床および検査データは、ソースドキュメントとして機能する被験者の医療/研究記録で利用可能でなければなりません。 ヘモグロビンレベルが 7.0 g/dL を超え、血小板数が 20,000/μl を超えるように、被験者に血液製剤を輸血することができます。

注: 細胞調達後および iC9-CAR19 T 細胞産生中の期間中、担当医が被験者の最善の利益になると判断した場合、被験者は疾患を管理するために ALL の標準治療介入療法を受けることが許可されます。全教科

• 対象者また​​は小児対象者の法定後見人が署名した調達に関する書面によるインフォームド コンセント、および HIPAA 承認
• -同意時の年齢が小児対象の場合は3〜17歳（体重が10 kg以上である必要があります）、成人の場合は18〜70歳以上。
• 16 歳以上の場合は Karnofsky スコア > 60%、または 16 歳未満の場合は Lansky パフォーマンス スコアが 60% を超えます。

以下に定義されているように、十分な腎機能と肝機能を示します。すべてのスクリーニングラボは、72 時間前までに取得する必要があります。

システム検査値 腎臓* 血清クレアチニン (sCr) ≤ 1.5 × ULN) 肝臓: 総ビリルビン (tBili) ≤ 1.5 × ULN、ギルバート症候群に起因する場合を除く アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3.0 × ULN アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 3.0 × ULN

• 出産の可能性のある女性は、調達前の72時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 注: 女性は、初潮前で、外科的に無菌である (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術を受けている) か、少なくとも 12 か月連続して自然に閉経後でない限り、出産の可能性があると見なされます。
• 出産の可能性のある女性および男性は、同意の時点から治療中止後3か月まで、異性愛行為を控えるか、2つの形式の効果的な避妊方法を使用する意思がある必要があります。 2 つの避妊法は、2 つのバリア法、またはバリア法とホルモン法で構成できます。 女性の参加者は、プロトコルで要求される避妊の方法を使用する必要があることを男性のパートナーに通知します。
• -女性パートナーを持つ男性被験者は、以前に精管切除を受けているか、適切な避妊方法（すなわち、二重バリア法：コンドームと殺精子剤）を使用することに同意している必要があります 研究療法の最初の投与から3か月後まで 研究療法の最後の投与. -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者が理解して遵守する能力 研究手順。

細胞調達の包含基準

• 再発または難治性の前駆B細胞ALL：

  • 2回以上の骨髄または中枢神経系（CNS）の再発、
  • 同種造血幹細胞移植後 100 日を超える骨髄または CNS の再発、標準治療の化学療法レジメンを 2 サイクル行った後に完全奏効しないと定義された原発性難治性 ALL、または
  • 成人被験者の場合：最初のCRの期間が1年未満の最初の骨髄またはCNSの再発、またはCR1の期間が1年以上で、再発の治療のための治療の1サイクル以上に不応
  • -孤立した非CNS髄外疾患を有する被験者は、骨髄およびCNS再発または原発性難治性ALLに関する上記の寛解時間の基準が満たされ、髄外疾患の生検でCD19発現が確認されている限り、適格です。
  • 小児対象の場合：最初の骨髄、CNS、または孤立した非CNS髄外再発 再発したALLの標準治療の1サイクル以上に不応
  • アクティブな CNS3 白血病は除外されますが、登録前に CNS 指向の治療に反応した同時 CNS3 疾患と骨髄再発のある被験者は参加が許可されます。 髄腔内化学療法は、リンパ除去化学療法と細胞注入の間に継続することが許可されます。
  • CNS2 疾患と骨髄再発を併発している患者は対象となります。 髄腔内化学療法は、リンパ除去化学療法と細胞注入の間に継続することが許可されます
  • -マルチパラメータフローサイトメトリーによって測定可能な残存疾患（MRD）が検出されずに以前に寛解を達成した被験者、およびマルチパラメータフローサイトメトリーによって測定されたCD19 + MRDを再開発した被験者は、最初のMRD陰性の期間が適格であることを条件としますCR は 1 年未満、MRD 陰性の CR1 期間は 1 年以上、MRD 再発の治療のための 1 サイクル以上の治療に抵抗性、または 2 回目以降の CR 中に MRD の再発が発生した。
  • -最初の化学療法の3サイクル後にマルチパラメーターフローサイトメトリーによって測定されたCD19 + MRDが持続し、ブリナツモマブの1サイクル以上の後にCD19 + MRDが持続する被験者。
• Ph + ALLの被験者は、2つ以上のABLチロシンキナーゼ阻害剤に失敗した場合、同種幹細胞移植後に再発した場合、またはCD19 + MRDを有する場合に適格です。 T315I ABL キナーゼの点変異を持つ被験者は、以前の ABL チロシンキナーゼ阻害剤の数に関係なく、ポナチニブを含む治療に失敗した場合に適格です。
• 施設基準に従ってフローサイトメトリーまたは IHC によって確認されたリンパ芽球の CD19 陽性。
• -平均余命は12週間以上。

• 以下に定義されているように、十分な腎機能と肝機能を示します。すべてのスクリーニングラボは、調達前の 72 時間以内に取得する必要があります。

  *小児患者の場合、適切な腎機能は次のように定義されます。 年齢 最大血清クレアチニン (mg/dL) 両方 (男性、女性) 3 ～ <6 歳 ≤0.8 6 ～ <10 歳 ≤1 10 ～ <13 歳 ≤1.2 13 16 歳未満 (男) ≤1.5 / 女 ≤1.4 16 歳から 18 歳未満 (男) ≤1.7 / 女 ≤1.4

• 現在化学療法の「維持」用量を受けている被験者は適格であり、調達前の髄腔内予防の必要性は研究者の裁量に任されています。 全身化学療法の維持用量は、メトトレキサート ≤30 mg/m2/週、メルカプトプリン ≤100 mg/m2/日、およびビンクリスチン ≤ 2 mg/28 日と定義されています。 Ph+ 白血病患者の維持療法には、治験責任医師の裁量により、BCR-ABL を標的とするチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) が含まれる場合もあります。 コルチコステロイドを含む維持療法は、コルチコステロイドが調達の 14 日以上前に投与されている場合にのみ許可されます。

細胞調達の除外基準

次の基準のいずれかを満たす被験者は、この研究に登録できません。

• -循環白血球の> 50％に比例して上昇している循環リンパ芽球で急速に進行している再発した劇症CD19 + ALLの被験者。
• 髄腔内化学療法は、細胞調達とリンパ除去化学療法の間に継続することが許可されます。
• -妊娠中または授乳中（注：母親が研究で治療を受けている間に母乳が採取された場合、母乳を将来の使用のために保存することはできません）.
• 治療を必要とする活動性および/または進行性の既知の追加の悪性腫瘍があります。例外には、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、in situ 子宮頸がんまたは膀胱がん、または被験者が少なくとも 5 年間無病である他のがんが含まれます。
• 被験者は、拡大が気道閉塞を引き起こす可能性のある場所に腫瘍があってはなりません。
• 被験者は、パルスオキシメトリーで規定されているように、室内空気で <90% の酸素要求量を持っていない場合があります。
• 被験者は、心エコー図またはMUGAで測定した左心室駆出率が40％未満であってはなりません（小児被験者の短縮率は27％未満）。
• 次の全身性ウイルス感染症の患者は除外されます: アクティブな HIV、HTLV、HBV、HCV (検査は細胞調達時に保留することができます; アクティブな感染の欠如を確認するサンプルのみが形質導入細胞の生成に使用されます)。 注：適格性を満たすために、被験者はHIV抗体またはHIVウイルス負荷が陽性ではない、HTLV1および2抗体が陰性である、またはHTLV1および2が陰性である、B型肝炎表面抗原が陰性である、またはHCV抗体またはHCVウイルス負荷が陰性である必要があります.
• 徴候/症状の解決を伴う他の活動的な制御されていない感染症（上記で参照されていない）の治療を受けている患者は除外されません。 非インフルエンザ、非RSV、孤立性の上気道感染症は除外されません。 他のアクティブな制御されていない感染は除外されます。
• 調達前に、1日あたり10mg以上のプレドニゾンまたは同等の用量での全身性コルチコステロイドの現在の使用; 10mg/日未満の患者は、治験責任医師の裁量で登録することができます。 （注：担当医師の裁量による用量でのコルチコステロイドの使用は、調達後からリンパ球枯渇の開始まで許可されています. コルチコステロイドの使用は、CRS の治療など医学的に必要でない限り、iC9-CAR19 注入後には禁忌です)。
• ヒドロコルチゾンによる生理学的代替は、6～12 mg/m2/日、または同等の用量で許可されます。
• -維持療法として記載されていない抗CD19抗体ベースの治療または細胞傷害性化学療法を受けた（セクションごとの調達から2週間以内）。

リンパ枯渇の包含基準:

• -再発または難治性の前駆B細胞ALL、血液または骨髄中の芽球の存在によって確認される（5％以上）または髄外部位。 -マルチパラメーターフローサイトメトリーによって検出可能な測定可能な残存疾患（MRD）のない寛解を以前に達成した被験者、およびマルチパラメーターフローサイトメトリーによって測定されたCD19 + MRDを再開発した被験者は、最初のMRD陰性CRの期間が適格であることを条件とします1 年未満、MRD 陰性の CR1 期間が 1 年以上、MRD の再発/再発、または 2 回目以降の形態学的 CR における MRD 再発の治療のための 1 サイクル以上の治療に抵抗性でした。 さらに、最初の化学療法の 3 サイクル後にマルチパラメーター フローサイトメトリーによって測定された CD19+ MRD が持続し、ブリナツモマブの 1 サイクル以上の後に CD19+ MRD が持続する被験者は、参加する資格があります。 中枢神経系白血病は従来の治療法では治癒できないため、調達時に中枢神経系白血病の選択基準を満たしていた被験者は、たとえ髄腔内化学療法または全身化学療法によって脳脊髄液からリンパ芽球が除去されたとしても、リンパ球除去の対象となります。
• -平均余命は12週間以上。
• マウス抗体による以前の治療を受けた被験者は、この研究でのリンパ球除去の前に、ヒト抗マウス抗体（HAMA）が存在しないことを証明する必要があります。

以下に定義されているように、十分な腎機能と肝機能を示します。すべてのスクリーニングラボは、リンパ球除去の 72 時間前に取得する必要があります。

• 小児患者の場合、適切な腎機能は次のように定義されます。

年齢 最大血清クレアチニン (mg/dL) 男性/女性 3 ～ <6 歳 ≤0.8 6 ～ <10 歳 ≤1 10 ～ <13 歳 ≤1.2 13 ～ <16 歳 (男性) ≤1.5/ (女性) ≤1.4 16歳から18歳未満 (男性) ≤1.7/(女性) ≤1.4

• -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者が理解して遵守する能力 研究手順。
• 細胞調達とリンパ枯渇の間に化学療法を受ける被験者の場合、化学療法とリンパ枯渇の開始の間に除外基準セクション4.4.5から4.4.11に記載されているウォッシュアウト期間が必要になります。
• -被験者は、分析証明書（CofA）の受け入れ基準を満たす自己形質導入活性化T細胞を持っている必要があります。

リンパ枯渇の除外基準

次の基準のいずれかを満たす被験者は、この研究に登録できません。

• -妊娠中または授乳中（注：母親が研究で治療を受けている間に母乳が採取された場合、母乳を将来の使用のために保存することはできません）.
• 治療を必要とする活動性および/または進行性の既知の追加の悪性腫瘍があります。例外には、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、in situ 子宮頸がんまたは膀胱がん、または被験者が少なくとも 5 年間無病である他のがんが含まれます。
• 被験者は、拡大が気道閉塞を引き起こす可能性のある場所に腫瘍があってはなりません。
• 被験者は、パルスオキシメトリーで規定されているように、室内空気で <90% の酸素要求量を持っていない場合があります。
• -リンパ球除去前の14日（つまり、2週間）以内の治験薬による治療、またはリンパ球除去前の過去5週間以内に腫瘍ワクチンを受けた。
• -被験者は、リンパ球除去の3週間前までにペグ化アスパラギナーゼを受けました。
• 非 CNS 部位への放射線療法がリンパ球除去の 1 週間以内に完了したか、CNS に向けた放射線療法がリンパ球除去の 7 週間前に完了した。
• -被験者は、リンパ球除去の1週間前までに次の薬を服用しています：サルベージ化学療法（例： クロファラビン、シトシンアラビノシド > 100 mg/m2、アントラサイクリン、シクロホスファミド、メトトレキサート ≥ 25 mg/m2)。
• GVHD に使用される全身薬は、リンパ球除去の 3 週間以上前に中止する必要があります (例: カルシニューリン阻害剤、メトトレキサートまたは他の化学療法薬、ミコフェノール酸、ラパマイシン、サリドマイド、または抗 CD20 (リツキシマブ)、抗 TNF、抗 IL6 または抗 IL6R などの免疫抑制抗体、全身ステロイド)。
• 次の薬物は、リンパ除去化学療法の開始前に中止する必要があります: チロシンキナーゼ阻害剤、ヒドロキシ尿素、ビンクリスチン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、メトトレキサート <25 mg/m2、シトシンアラビノシド <100 mg/m2/日、およびアスパラギナーゼ (非ペグ化)。 これらの薬剤は、リンパ除去化学療法と同時に、またはその後に投与すべきではありません。
• 髄腔内メトトレキサート、シタラビン、および/またはヒドロコルチゾン治療によるCNS白血病のCNS予防または治療は、リンパ除去化学療法の前に中止する必要があります。
• 次の全身性ウイルス感染症の患者は除外されます：アクティブなHIV、HTLV、HBV、HCV。 注: 対象を満たすには、HIV 抗体または HIV ウイルス量が陰性、HTLV1 および 2 抗体または HTLV1 および 2 の PCR 陰性、B 型肝炎表面抗原が陰性、または HCV 抗体または HCV ウイルス量が陰性である必要があります。
• 徴候/症状の解決を伴う他の活動的な制御されていない感染症（上記で参照されていない）の治療を受けている患者は除外されません。 非インフルエンザ、非RSV、孤立性の上気道感染症は除外されません。 他のアクティブな制御されていない感染は除外されます。
• 10 mg/日以上のプレドニゾンまたは同等の用量での全身性コルチコステロイドの使用; 10mg/日未満の患者は、治験責任医師の裁量で登録することができます。 （注：担当医師の裁量による用量でのコルチコステロイドの使用は、調達後からリンパ球枯渇の開始まで許可されています。）

ヒドロコルチゾンによる生理学的代替は、6～12 mg/m2/日、または同等の量で許容されます。

包含基準 - iC9-CAR19細胞注入

• 被験者は、この研究に参加するには、次の選択基準をすべて満たす必要があります。
• -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者が理解して遵守する能力 研究手順。

除外基準 - iC9-CAR19 細胞注入

• 次の基準のいずれかを満たす被験者は、この研究に登録できません。
• コルチコステロイドの使用は、医学的に必要な場合 (CRS の治療など) を除き、iC9-CAR19 注入後には禁忌です。
• リンパ枯渇後に発症する重度の全身性の制御されていない疾患または毒性は、研究者の裁量で細胞注入から除外される可能性があります。
• -iC9-CAR19 T細胞製品の投与前6週間以内にドナーリンパ球注入（DLI）を受けた。
• -T細胞溶解性または毒性抗体を受け取った（例： alemtuzumab) iC9-CAR19 T 細胞製品投与の 8 週間前まで (残留溶解レベルは、注入された iC9-CAR19 T 細胞を破壊したり、in vivo での増殖を妨げたりする可能性があります)。

2回目の注入のためのリンパ球除去前の包含基準

• -平均余命は12週間以上。
• ヒト抗マウス抗体 (HAMA) の不在の文書化。 以下に定義されているように、十分な腎機能と肝機能を示します。すべてのスクリーニングラボは、リンパ球除去の 72 時間前に取得する必要があります。

被験者は次の基準の少なくとも 1 つを満たしています。

• 初回注入から 6 か月以内の B 細胞の回復（血液中の CD19+ 細胞の絶対数が 50/μL を超えること、またはフローサイトメトリーによる骨髄吸引細胞の 0.5% 以上の骨髄 CD19+ B 細胞として定義される）。 最初の注入から 6 か月以内にこの基準を満たす被験者は、最初の注入から 6 か月より後の日付でリンパ除去を開始することができます。
• MRD陽性（0.01%以上と定義） マルチパラメーター フローサイトメトリーで評価した場合)、最初の注入後いつでも CD19+ が発現しています。
• 最初の iC9-CAR19 T 細胞注入から少なくとも 4 週間が経過しました。
• -被験者は、以前のiC9-CAR19 T細胞注入後に発生したCRSおよび/またはICANSの症状を解消/回復しました。
• -被験者は、分析証明書（CofA）の受け入れ基準を満たす自己形質導入活性化T細胞を持っている必要があります。 被験者は、追加のiC9-CAR19 T細胞を製造するのに十分な利用可能な細胞を持っているか、十分に保存された末梢血を持っている必要があります。

2回目の注入のためのリンパ枯渇の除外基準

次の基準のいずれかを満たす被験者は、この研究の一環として 2 回目の注入を受けることはできません。

• -妊娠中または授乳中（注：母親が研究で治療を受けている間に母乳が採取された場合、母乳を将来の使用のために保存することはできません）.
• 治療を必要とする活動性および/または進行性の既知の追加の悪性腫瘍があります。例外には、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、in situ 子宮頸がんまたは膀胱がん、または被験者が少なくとも 5 年間無病である他のがんが含まれます。
• 被験者は、拡大が気道閉塞を引き起こす可能性のある場所に腫瘍があってはなりません。
• 被験者は、パルスオキシメトリーで規定されているように、室内空気で <90% の酸素要求量を持っていない場合があります。
• 徴候/症状の解消を伴う活動性の制御されていない感染症の治療を受けている患者は除外されません。 非インフルエンザ、非RSV、孤立性の上気道感染症は除外されません。 他のアクティブな制御されていない感染は除外されます。
• 10 mg/日以上のプレドニゾンまたは同等の用量での全身性コルチコステロイドの使用; 10mg/日未満の患者は、治験責任医師の裁量で登録することができます。 （注：担当医師の裁量による用量でのコルチコステロイドの使用は、調達後からリンパ球枯渇の開始まで許可されています。）

ヒドロコルチゾンによる生理学的代替は、6～12 mg/m2/日、または同等の量で許容されます。

包含基準 - 2回目のiC9-CAR19細胞注入

-被験者は、この研究で2回目のiC9-CAR19細胞注入を受けるために、次の選択基準をすべて満たす必要があります。

除外基準 - 2回目のiC9-CAR19細胞注入

次の基準のいずれかを満たす被験者は、この研究で 2 回目の iC9-CAR19 細胞注入を受けることはできません。

• コルチコステロイドの使用は、医学的に必要な場合 (CRS の治療など) を除き、iC9-CAR19 注入後には禁忌です。
• リンパ枯渇後に発症する重度の全身性の制御されていない疾患または毒性は、研究者の裁量で細胞注入から除外される可能性があります