在复发/难治性 ALL 患者中使用具有诱导安全开关的自体 CAR-T CD19 抗原

确定资格所需的所有临床和实验室数据必须在受试者的医疗/研究记录中可用，该记录将作为源文件。 可以向受试者输血以获得血红蛋白水平 > 7.0 g/dL 和血小板计数 > 20,000/μl。

注意：在细胞采购后和 iC9-CAR19 T 细胞生产期间，如果主治医师认为符合受试者的最佳利益，受试者可以接受标准的 ALL 护理干预治疗以控制他们的疾病。所有科目

• 由儿科受试者或 HIPAA 授权的受试者或法定监护人签署的采购书面知情同意书
• 在同意时，儿科受试者的年龄为 3 至 17 岁（体重必须≥10 公斤），成人为 ≥ 18 至 70 岁。
• 如果 ≥16 岁，Karnofsky 得分 > 60%，或者如果 <16 岁，Lansky 表现得分大于 60%。

表现出足够的肾功能和肝功能，如下文所定义；在以下 72 小时内获得所有筛选实验室：

系统实验室值 肾脏* 血清肌酐 (sCr) ≤ 1.5 × ULN) 肝脏：总胆红素 (tBili) ≤ 1.5 × ULN，除非归因于吉尔伯特综合征 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 3.0 × ULN 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 3.0 × ULN

• 有生育能力的女性必须在采购前 72 小时内进行血清妊娠试验阴性。 注意：女性被认为具有生育潜力，除非她们是初潮前、手术绝育（已接受子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或自然绝经后至少连续 12 个月。
• 具有生育潜力的女性和男性必须愿意从知情同意之时起至停止治疗后 3 个月期间放弃异性性行为或使用两种形式的有效避孕方法。 两种避孕方法可以由两种屏障方法组成，或者屏障方法加激素方法。 女性参与者将告知其男性伴侣，她们必须使用协议要求的节育方法。
• 有女性伴侣的男性受试者必须事先进行过输精管结扎术或同意使用适当的避孕方法（即，双屏障方法：避孕套加杀精剂）从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 3 个月. 由注册医师或方案指定人员确定，受试者理解和遵守研究程序的能力。

电池采购的纳入标准

• 复发或难治性前体 B 细胞 ALL：

  • 第二次或多次骨髓或中枢神经系统 (CNS) 复发，
  • 同种异体干细胞移植后超过 100 天的任何骨髓或中枢神经系统复发， 原发性难治性 ALL 定义为标准化疗方案 2 个周期后无完全反应，或
  • 对于成年受试者：首次骨髓或 CNS 复发且首次 CR 持续时间 <1 年，或 CR1 持续时间≥1 年且难以接受 ≥1 个复发治疗周期
  • 只要满足上述骨髓和 CNS 复发或原发性难治性 ALL 的缓解时间标准并且髓外疾病活检证实 CD19 表达，患有孤立性非 CNS 髓外疾病的受试者将符合条件
  • 对于儿科受试者：第一次骨髓、CNS 或孤立的非 CNS 髓外复发对复发 ALL 的标准治疗超过 1 个周期难治
  • 虽然活动性 CNS3 白血病将被排除在外，但同时患有 CNS3 疾病和骨髓复发且在入组前对 CNS 定向治疗有反应的受试者将被允许参加。 允许在淋巴细胞耗竭化疗和细胞输注之间继续进行鞘内化疗。
  • 患有 CNS2 疾病和并发骨髓复发的受试者将符合条件。 允许在淋巴细胞耗竭化疗和细胞输注之间继续进行鞘内化疗
  • 先前通过多参数流式细胞术获得无可检测可测量残留病 (MRD) 的缓解，以及通过多参数流式细胞术重新开发 CD19+ MRD 的受试者将符合条件，前提是首次 MRD 阴性的持续时间CR < 1 年，MRD 阴性 CR1 持续时间 ≥ 1 年且难治性为 ≥ 1 个治疗周期的 MRD 复发治疗，或 MRD 再次出现发生在第二次或随后的 CR 期间。
  • 在 3 个周期的初始化疗后通过多参数流式细胞术测量具有持续性 CD19+ MRD，并且在一个或多个 blinatumomab 周期后具有持续性 CD19+ MRD 的受试者。
• 患有 Ph+ ALL 的受试者如果 ≥ 2 种 ABL 酪氨酸激酶抑制剂失败、异基因干细胞移植后复发或具有 CD19+ MRD，则符合条件。 具有 T315I ABL 激酶点突变的受试者如果含有普纳替尼的治疗失败，则将符合条件，无论之前使用的 ABL 酪氨酸激酶抑制剂的数量如何。
• 根据机构标准，通过流式细胞术或 IHC 确认淋巴母细胞的 CD19 阳性。
• 预期寿命≥12周。

• 表现出足够的肾功能和肝功能，如下文所定义；采购前 72 小时内获得所有筛选实验室。

  *对于儿科患者，足够的肾功能定义如下： 年龄 最大血清肌酐 (mg/dL) 两者（男性、女性） 3 至 <6 岁 ≤0.8 6 至 <10 岁 ≤1 10 至 <13 岁 ≤1.2 13至 <16 岁（男）≤1.5 / 女 ≤1.4 16 至 <18 岁（男）≤1.7 / 女 ≤1.4

• 目前接受“维持”剂量化疗的受试者是合格的，并且在获取之前是否需要进行鞘内预防由研究者自行决定。 全身化疗的维持剂量定义为甲氨蝶呤≤30 mg/m2/周、巯基嘌呤≤100 mg/m2/天和长春新碱≤2 mg/28天。 根据研究者的判断，Ph+ 白血病患者的维持治疗也可能包含靶向 BCR-ABL 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。 只有在采购前 14 天以上给予皮质类固醇，才允许使用含皮质类固醇的维持治疗。

细胞采购的排除标准

符合以下任何一项标准的受试者不能参加本研究：

• 患有复发性暴发性 CD19+ ALL 的受试者正在快速进展，循环淋巴母细胞的比例上升到 >50% 的循环白细胞。
• 允许在细胞获取和淋巴细胞清除化疗之间继续进行鞘内化疗。
• 怀孕或哺乳（注意：如果母乳是在母亲接受研究治疗时收集的，则不能储存母乳以备将来使用）。
• 患有已知的活动性和/或进行性需要治疗的其他恶性肿瘤；例外情况包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或膀胱癌，或受试者至少五年无病的其他癌症。
• 受试者的肿瘤不得位于扩大可能导致气道阻塞的位置。
• 受试者可能没有室内空气中 <90% 的脉搏血氧饱和度定义的氧气需求。
• 通过超声心动图或 MUGA 测量，受试者的左心室射血分数不得小于 40%（儿童受试者的缩短分数小于 27%）。
• 患有以下全身性病毒感染的患者将被排除在外：活动性 HIV、HTLV、HBV、HCV（在获取细胞时可以等待测试；只有那些确认没有活动性感染的样本才会用于生成转导细胞）。 注意：为满足资格要求，受试者不得为 HIV 抗体或 HIV 病毒载量阳性、HTLV1 和 2 抗体阴性或 HTLV1 和 2 PCR 阴性、乙型肝炎表面抗原阴性或 HCV 抗体或 HCV 病毒载量阴性.
• 不排除正在接受其他活动性不受控制的感染（上文未提及）且体征/症状已消退的患者。 不排除非流感、非 RSV、孤立的上呼吸道感染。 其他活动性不受控制的感染将被排除在外。
• 在采购之前，目前正在使用剂量≥10 mg/天的泼尼松或其等效剂量的全身性皮质类固醇；接受<10 mg/天的患者可由研究者酌情决定入组。 （注意：在采购后直至淋巴细胞清除开始时，允许使用治疗医师自行决定剂量的皮质类固醇。 iC9-CAR19 输注后禁止使用皮质类固醇，除非医学上有必要，例如治疗 CRS）。
• 允许以 6-12 mg/m2/天或等效剂量用氢化可的松进行生理替代。
• 接受过基于抗 CD19 抗体的治疗或未描述为维持治疗的细胞毒性化疗（每个部分采购后 2 周内）。

Lymphodepletion 的纳入标准：

• 复发或难治性前体 B 细胞 ALL，通过血液或骨髓 (≥5%) 或任何髓外部位存在母细胞证实。 先前通过多参数流式细胞术获得无可检测可测量残留病灶 (MRD) 的缓解，以及通过多参数流式细胞术测量再次出现 CD19+ MRD 的受试者符合条件，前提是首次 MRD 阴性 CR 的持续时间<1 年，MRD 阴性 CR1 持续时间≥1 年且难以接受≥1 个周期的 MRD 复发/复发治疗，或第二次或后续形态学 CR 中的 MRD 复发。 此外，在 3 个初始化疗周期后通过多参数流式细胞仪测量具有持续性 CD19+ MRD，并且在一个或多个 blinatumomab 周期后具有持续性 CD19+ MRD 的受试者有资格参与。 由于 CNS 白血病无法通过常规疗法治愈，因此在采购时符合 CNS 白血病纳入标准的受试者将有资格进行淋巴细胞清除，即使鞘内或全身化疗已使他们的脑脊液在淋巴细胞清除前不含淋巴母细胞。
• 预期寿命≥12周。
• 先前接受过鼠抗体治疗的受试者必须有文件证明在本研究的淋巴细胞耗竭之前没有人抗小鼠抗体 (HAMA)。

表现出足够的肾功能和肝功能，如下文所定义；在淋巴细胞清除前 72 小时内获得所有筛选实验室。

• 对于儿科患者，足够的肾功能定义如下：

年龄 最大血清肌酐 (mg/dL) 男性/女性 3 至 <6 岁 ≤0.8 6 至 <10 岁 ≤1 10 至 <13 岁 ≤1.2 13 至 <16 岁（男性）≤1.5/（女性）≤1.4 16至<18岁（男）≤1.7/（女）≤1.4

• 由注册医师或方案指定人员确定，受试者理解和遵守研究程序的能力。
• 对于在细胞获取和淋巴细胞清除之间接受化疗的受试者，将需要在化疗和淋巴细胞清除开始之间的排除标准第 4.4.5 至 4.4.11 节中描述的清除期。
• 受试者必须具有符合分析证书 (CofA) 验收标准的自体转导活化 T 细胞。

淋巴细胞耗竭的排除标准

符合以下任何一项标准的受试者不能参加本研究：

• 怀孕或哺乳（注意：如果母乳是在母亲接受研究治疗时收集的，则不能储存母乳以备将来使用）。
• 患有已知的活动性和/或进行性需要治疗的其他恶性肿瘤；例外情况包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或膀胱癌，或受试者至少五年无病的其他癌症。
• 受试者的肿瘤不得位于扩大可能导致气道阻塞的位置。
• 受试者可能没有室内空气中 <90% 的脉搏血氧饱和度定义的氧气需求。
• 在淋巴细胞清除前 14 天（即两周）内接受过任何研究药物治疗，或在淋巴细胞清除前五周内接受过任何肿瘤疫苗。
• 受试者在淋巴细胞耗竭前 ≤ 3 周接受过聚乙二醇化天冬酰胺酶治疗。
• 对非 CNS 部位的放疗在淋巴细胞清除前 1 周内完成，或 CNS 定向放射在淋巴细胞清除前 7 周内完成。
• 受试者在淋巴细胞清除前 1 周内接受以下药物治疗：挽救性化疗（例如 氯法拉滨、阿糖胞苷 > 100 mg/m2、蒽环类药物、环磷酰胺、甲氨蝶呤 ≥ 25 mg/m2..
• 任何用于 GVHD 的全身性药物必须在淋巴细胞清除前 3 周以上停止（例如 神经钙蛋白抑制剂、甲氨蝶呤或其他化疗药物、霉酚酸酯、雷帕霉素、沙利度胺或免疫抑制抗体，如抗 CD20（利妥昔单抗）、抗 TNF、抗 IL6 或抗 IL6R、全身性类固醇）。
• 淋巴细胞清除化疗开始前必须停用以下药物：酪氨酸激酶抑制剂、羟基脲、长春新碱、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤 <25 mg/m2、阿糖胞苷 <100 mg/m2/天和天冬酰胺酶（非聚乙二醇化）。 这些药物不应同时或在淋巴细胞耗竭化疗后服用。
• CNS 预防或治疗 CNS 白血病的鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷和/或氢化可的松治疗必须在淋巴细胞耗竭化疗前停止。
• 患有以下全身性病毒感染的患者将被排除在外：活动性 HIV、HTLV、HBV、HCV。 注意：为满足资格要求，受试者必须为 HIV 抗体或 HIV 病毒载量阴性、HTLV1 和 2 抗体阴性或 HTLV1 和 2 PCR 阴性、乙型肝炎表面抗原阴性或 HCV 抗体或 HCV 病毒载量阴性。
• 不排除正在接受其他活动性不受控制的感染（上文未提及）且体征/症状已消退的患者。 不排除非流感、非 RSV、孤立的上呼吸道感染。 其他活动性不受控制的感染将被排除在外。
• 使用剂量≥10 mg/天的全身性皮质类固醇泼尼松或其等效物；接受<10 mg/天的患者可由研究者酌情决定入组。 （注意：在采购后直至淋巴细胞清除开始时，允许使用治疗医师自行决定剂量的皮质类固醇。）

允许以 6-12 mg/m2/day 或等效剂量使用氢化可的松进行生理替代。

纳入标准- iC9-CAR19 细胞输注

• 受试者必须满足以下所有纳入标准才能参与本研究：
• 由注册医师或方案指定人员确定，受试者理解和遵守研究程序的能力。

排除标准- iC9-CAR19 细胞输注

• 符合以下任何一项标准的受试者不能参加本研究：
• iC9-CAR19 输注后禁止使用皮质类固醇，除非医学上有必要（例如，治疗 CRS）。
• 淋巴细胞耗竭后出现的严重全身性不受控制的疾病或毒性可能会促使研究者酌情排除在细胞输注之外。
• 在 iC9-CAR19 T 细胞产品给药前 ≤ 6 周接受过任何供体淋巴细胞输注 (DLI)。
• 接受任何 T 细胞溶解或毒性抗体（例如 alemtuzumab) ≤ 8 周前 iC9-CAR19 T 细胞产品给药（残留的裂解水平可能会破坏输注的 iC9-CAR19 T 细胞和/或阻止其体内扩增）。

第二次输注淋巴细胞耗竭前的纳入标准

• 预期寿命≥12周。
• 没有人类抗小鼠抗体 (HAMA) 的文件。 表现出足够的肾功能和肝功能，如下文所定义；在淋巴细胞清除前 72 小时内获得所有筛选实验室。

受试者至少满足以下条件之一：

• 在初始输注后 6 个月内，B 细胞恢复（定义为血液中绝对 CD19+ 细胞计数 >50/μL 或骨髓 CD19+ B 细胞≥0.5% 的骨髓抽吸细胞，通过流式细胞术）。 在初始输注后 6 个月内满足此标准的受试者可以在初始输注后 6 个月后的某个日期开始淋巴细胞清除。
• MRD 阳性（定义为≥0.01% 通过多参数流式细胞术评估）在初始输注后的任何时间都具有 CD19+ 表达。
• 自最初的 iC9-CAR19 T 细胞输注以来已经过去了至少 4 周。
• 受试者已经解决/恢复了之前 iC9-CAR19 T 细胞输注后出现的 CRS 和/或 ICANS 症状。
• 受试者必须具有符合分析证书 (CofA) 验收标准的自体转导活化 T 细胞。 受试者必须有足够的可用细胞或有足够的储存外周血来制造额外的 iC9-CAR19 T 细胞。

第二次输注淋巴细胞清除的排除标准

符合以下任何标准的受试者不能接受第二次输注作为本研究的一部分：

• 怀孕或哺乳（注意：如果母乳是在母亲接受研究治疗时收集的，则不能储存母乳以备将来使用）。
• 患有已知的活动性和/或进行性需要治疗的其他恶性肿瘤；例外情况包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或膀胱癌，或受试者至少五年无病的其他癌症。
• 受试者的肿瘤不得位于扩大可能导致气道阻塞的位置。
• 受试者可能没有室内空气中 <90% 的脉搏血氧饱和度定义的氧气需求。
• 不排除正在接受治疗且体征/症状消退的活动性不受控制的感染的患者。 不排除非流感、非 RSV、孤立的上呼吸道感染。 其他活动性不受控制的感染将被排除在外。
• 使用剂量≥10 mg/天的全身性皮质类固醇泼尼松或其等效物；接受<10 mg/天的患者可由研究者酌情决定入组。 （注意：在采购后直至淋巴细胞清除开始时，允许使用治疗医师自行决定剂量的皮质类固醇。）

允许以 6-12 mg/m2/day 或等效剂量使用氢化可的松进行生理替代。

纳入标准-第二次 iC9-CAR19 细胞输注

受试者必须满足以下所有纳入标准才能在本研究中接受第二次 iC9-CAR19 细胞输注：

排除标准-第二次 iC9-CAR19 细胞输注

符合以下任何标准的受试者不能在本研究中接受第二次 iC9-CAR19 细胞输注：

• iC9-CAR19 输注后禁止使用皮质类固醇，除非医学上有必要（例如，治疗 CRS）。
• 严重的全身性不受控制的疾病或淋巴细胞耗竭后出现的毒性可能会促使研究者酌情排除细胞输注