Administración de antígeno CAR-T CD19 autólogo con interruptor de seguridad inducible en pacientes con LLA recidivante/refractaria

Todos los datos clínicos y de laboratorio requeridos para determinar la elegibilidad deben estar disponibles en el registro médico/de investigación del sujeto que servirá como documento fuente. Los sujetos pueden recibir transfusiones de productos sanguíneos para obtener un nivel de hemoglobina > 7,0 g/dl y un recuento de plaquetas > 20 000 por μl.

Nota: Durante el período posterior a la obtención de células y durante la producción de células T iC9-CAR19, los sujetos pueden recibir tratamiento estándar de atención para la LLA a fin de controlar su enfermedad si el médico tratante considera que es lo mejor para el sujeto Criterios comunes de inclusión para todas las materias

• Consentimiento informado por escrito para la adquisición firmado por el sujeto o tutor legal de un sujeto pediátrico y autorización de HIPAA
• 3 a 17 años de edad para sujetos pediátricos (el peso debe ser ≥10 kg), ≥ 18 a 70 años de edad para adultos en el momento del consentimiento.
• Puntuación de Karnofsky > 60 %, si tiene ≥ 16 años, o puntuación de rendimiento de Lansky superior al 60 % si tiene < 16 años.

Demostrar una función renal y hepática adecuada como se define a continuación; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de las 72 horas anteriores:

Sistema Valor de laboratorio Renal* Creatinina sérica (sCr) ≤ 1,5 × ULN) Hepático: Bilirrubina total (tBili) ≤ 1,5 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 × ULN Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × ULN

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la adquisición. Nota: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean premenárquicas, estériles quirúrgicamente (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.
• Las mujeres y los hombres en edad fértil deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar dos formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal. Las participantes femeninas informarán a sus parejas masculinas que deben usar los métodos anticonceptivos requeridos por el protocolo.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas deben haberse sometido a una vasectomía previa o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (es decir, método de doble barrera: condón más agente espermicida) comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 3 meses después de la última dosis de la terapia del estudio . Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio.

Criterios de inclusión para la adquisición de células

• LLA de células B precursoras en recaída o refractaria:

  • Segunda o mayor recaída en la médula ósea o el sistema nervioso central (SNC),
  • Cualquier recaída en la médula ósea o el SNC > 100 días después del trasplante alogénico de células madre, LLA refractaria primaria definida como respuesta incompleta después de 2 ciclos de un régimen de quimioterapia de atención estándar, o
  • Para sujetos adultos: primera recaída en la médula ósea o el SNC con una duración de la primera CR <1 año, o una duración de CR1 ≥1 año y refractario a ≥1 ciclo de terapia para el tratamiento de la recaída
  • Los sujetos con enfermedad extramedular no relacionada con el SNC aislada serán elegibles siempre que se cumplan los criterios de tiempo de remisión anteriores para recaídas en la médula ósea y el SNC o LLA refractaria primaria y la biopsia para enfermedad extramedular confirme la expresión de CD19.
  • Para sujetos pediátricos: primera recaída extramedular aislada en la médula ósea, el SNC o fuera del SNC refractaria a más de 1 ciclo de terapia estándar para la LLA recidivante
  • Si bien se excluirá la leucemia activa del SNC3, se permitirá la participación de sujetos con enfermedad del SNC3 concurrente y recaída en la médula ósea que hayan respondido a la terapia dirigida al SNC antes de la inscripción. Se permitirá que la quimioterapia intratecal continúe entre la quimioterapia que reduce los linfocitos y la infusión de células.
  • Serán elegibles los sujetos con enfermedad del SNC2 y recaída simultánea de la médula ósea. Se permitirá que la quimioterapia intratecal continúe entre la quimioterapia que reduce los linfocitos y la infusión de células.
  • Los sujetos que hayan alcanzado previamente la remisión sin enfermedad residual medible (MRD) detectable mediante citometría de flujo multiparámetro y que hayan vuelto a desarrollar CD19+ MRD medido mediante citometría de flujo multiparámetro serán elegibles, siempre que la duración de la primera EMR negativa La CR fue <1 año, la duración de CR1 negativa para EMR fue ≥1 año y refractaria a ≥1 ciclo de terapia para el tratamiento de la recurrencia de la EMR, o la reaparición de la EMR se produce durante la segunda RC o subsiguientes.
  • Sujetos que tienen MRD CD19+ persistente medido por citometría de flujo multiparámetro después de 3 ciclos de quimioterapia inicial, y tienen MRD CD19+ persistente después de uno o más ciclos de blinatumomab.
• Los sujetos con Ph+ ALL serán elegibles si han fallado ≥ 2 inhibidores de la tirosina quinasa ABL, recaído después de un alotrasplante de células madre o si tienen MRD CD19+. Los sujetos con la mutación puntual de la quinasa ABL T315I serán elegibles si han fracasado en la terapia que contiene ponatinib, independientemente de la cantidad de inhibidores de la tirosina quinasa ABL anteriores.
• Positividad CD19 de linfoblastos confirmada por citometría de flujo o IHC según los estándares institucionales.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

• Demostrar una función renal y hepática adecuada como se define a continuación; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de las 72 horas anteriores a la adquisición.

  *Para pacientes pediátricos, la función renal adecuada se define de la siguiente manera: Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL) Ambos (hombre, mujer) 3 a <6 años ≤0.8 6 a <10 años ≤1 10 a <13 años ≤1.2 13 a <16 años (Hombre) ≤1.5 / Mujer ≤1.4 16 a <18 años (Hombre) ≤1.7 / Mujer ≤1.4

• Los sujetos que actualmente reciben dosis de "mantenimiento" de quimioterapia son elegibles y la necesidad de profilaxis intratecal antes de la adquisición se deja a discreción del investigador. Las dosis de mantenimiento de quimioterapia sistémica se definen como metotrexato ≤ 30 mg/m2/semana, mercaptopurina ≤ 100 mg/m2/día y vincristina ≤ 2 mg/28 días. La terapia de mantenimiento en pacientes con leucemia Ph+ también puede contener inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) dirigidos a BCR-ABL, a discreción del investigador. La terapia de mantenimiento que contiene corticosteroides está permitida solo si los corticosteroides se administran > 14 días antes de la adquisición.

Criterios de exclusión para la adquisición de células

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no pueden inscribirse en este estudio:

• Sujetos con LLA CD19+ fulminante recidivante que progresa rápidamente con linfoblastos circulantes que aumentan en proporción a >50 % de los glóbulos blancos circulantes.
• Se permitirá que la quimioterapia intratecal continúe entre la obtención de células y la quimioterapia de eliminación de linfocitos.
• Embarazada o amamantando (Nota: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro si la leche se recolecta mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.
• Los sujetos no deben tener un tumor en un lugar donde el agrandamiento pueda causar obstrucción de las vías respiratorias.
• Es posible que los sujetos no tengan un requerimiento de oxígeno según lo definido por la oximetría de pulso de <90 % con aire ambiente.
• Los sujetos no deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40 % (fracción de acortamiento <27 % para sujetos pediátricos) medida por ecocardiograma o MUGA.
• Se excluirán los pacientes con las siguientes infecciones virales sistémicas: VIH activo, HTLV, VHB, VHC (las pruebas pueden estar pendientes en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas). Nota: Para cumplir con la elegibilidad, se requiere que los sujetos no sean positivos para anticuerpos contra el VIH o carga viral del VIH, negativos para anticuerpos contra HTLV1 y 2 o PCR negativos para HTLV1 y 2, negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o negativos para anticuerpos contra el VHC o carga viral del VHC. .
• No se excluyen los pacientes que están en tratamiento por otras infecciones activas no controladas (no mencionadas anteriormente) con resolución de los signos/síntomas. No se excluyen las infecciones aisladas de las vías respiratorias superiores que no sean influenza, ni RSV. Se excluirán otras infecciones activas no controladas.
• Antes de la adquisición uso actual de corticosteroides sistémicos en dosis ≥10 mg/día de prednisona o su equivalente; aquellos que reciben <10 mg/día pueden inscribirse a discreción del investigador. (Nota: se permite el uso de corticosteroides con dosis a discreción del médico tratante después de la obtención hasta el comienzo de la depleción de linfocitos. El uso de corticosteroides está contraindicado después de la infusión de iC9-CAR19 a menos que sea médicamente necesario, por ejemplo, para tratar el CRS).
• Se permite el reemplazo fisiológico con hidrocortisona en dosis de 6-12 mg/m2/día, o equivalente.
• Recibió terapia basada en anticuerpos anti-CD19 o quimioterapia citotóxica no descrita como terapia de mantenimiento (dentro de las 2 semanas posteriores a la adquisición por sección).

Criterios de inclusión para el agotamiento de linfocitos:

• LLA de células B precursoras en recaída o refractaria, confirmada por la presencia de blastos en la sangre o la médula ósea (≥5 %) o en cualquier sitio extramedular. Los sujetos que hayan alcanzado previamente la remisión sin enfermedad residual medible (MRD) detectable mediante citometría de flujo multiparámetro, y que hayan vuelto a desarrollar CD19+ MRD medido mediante citometría de flujo multiparámetro son elegibles, siempre que la duración de la primera CR negativa para MRD fue <1 año, duración de CR1 negativa para EMR ≥1 año y refractaria a ≥1 ciclo de terapia para el tratamiento de la recurrencia/recaída de la EMR, o recurrencia de la EMR en la segunda RC morfológica o subsiguientes. Además, los sujetos que tienen MRD CD19+ persistente medido por citometría de flujo multiparámetro después de 3 ciclos de quimioterapia inicial, y tienen MRD CD19+ persistente después de uno o más ciclos de blinatumomab son elegibles para participar. Debido a que la leucemia del SNC no es curable con terapias convencionales, los sujetos que cumplieron con el criterio de inclusión para la leucemia del SNC en el momento de la adquisición serán elegibles para la depleción de linfocitos, incluso si la quimioterapia intratecal o sistémica ha dejado su líquido cefalorraquídeo libre de linfoblastos antes de la depleción de linfocitos.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Los sujetos que hayan recibido terapia previa con anticuerpos murinos deben tener documentación de ausencia de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) antes del agotamiento de linfocitos en este estudio.

Demostrar una función renal y hepática adecuada como se define a continuación; todos los exámenes de laboratorio se obtendrán dentro de las 72 horas previas al agotamiento de los linfocitos.

• Para los pacientes pediátricos, la función renal adecuada se define de la siguiente manera:

Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL) Ambos Hombres/Mujeres 3 a <6 años ≤0.8 6 a <10 años ≤1 10 a <13 años ≤1.2 13 a <16 años (Hombre) ≤1.5/ (Mujer) ≤1.4 16 a <18 años (Hombre) ≤1.7/(Mujer) ≤1.4

• Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio.
• Para los sujetos que reciben quimioterapia entre la obtención de células y el agotamiento de los linfocitos, se requerirán períodos de lavado como se describe en las secciones 4.4.5 a 4.4.11 de los criterios de exclusión entre la quimioterapia y el comienzo del agotamiento de los linfocitos.
• Los sujetos deben tener células T activadas transducidas autólogas que cumplan con los criterios de aceptación del Certificado de análisis (CofA).

Criterios de exclusión para el agotamiento de linfocitos

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no pueden inscribirse en este estudio:

• Embarazada o amamantando (Nota: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro si la leche se recolecta mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.
• Los sujetos no deben tener un tumor en un lugar donde el agrandamiento pueda causar obstrucción de las vías respiratorias.
• Es posible que los sujetos no tengan un requerimiento de oxígeno según lo definido por la oximetría de pulso de <90 % con aire ambiente.
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días (es decir, dos semanas) antes de la depleción de linfocitos o ha recibido alguna vacuna contra el tumor dentro de las cinco semanas anteriores a la depleción de linfocitos.
• El sujeto ha recibido asparaginasa pegilada ≤3 semanas antes de la depleción de linfocitos.
• Radioterapia en un sitio fuera del SNC completada <1 semana antes de la depleción de linfocitos, o radiación dirigida al SNC completada <7 semanas antes de la depleción de linfocitos.
• El sujeto está recibiendo los siguientes medicamentos <1 semana antes de la depleción de linfocitos: quimioterapia de rescate (p. clofarabina, arabinósido de citosina > 100 mg/m2, antraciclinas, ciclofosfamida, metotrexato ≥ 25 mg/m2).
• Cualquier fármaco sistémico utilizado para la EICH debe interrumpirse > 3 semanas antes del agotamiento de los linfocitos (p. inhibidores de calcineurina, metotrexato u otros fármacos de quimioterapia, micofenolato, rapamicina, talidomida o anticuerpos inmunosupresores como anti-CD20 (rituximab), anti-TNF, anti-IL6 o anti-IL6R, esteroides sistémicos).
• Los siguientes medicamentos deben suspenderse antes del comienzo de la quimioterapia de depleción de linfocitos: inhibidores de la tirosina cinasa, hidroxiurea, vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato <25 mg/m2, arabinósido de citosina <100 mg/m2/día y asparaginasa ( no pegilado). Estos fármacos no deben administrarse de forma concomitante o después de una quimioterapia que reduce los linfocitos.
• La profilaxis del SNC o el tratamiento de la leucemia del SNC con metotrexato intratecal, citarabina y/o tratamiento con hidrocortisona debe interrumpirse antes de la quimioterapia de depleción de linfocitos.
• Se excluirán los pacientes con las siguientes infecciones virales sistémicas: VIH activo, HTLV, HBV, HCV. Nota: Para cumplir con los requisitos de elegibilidad, los sujetos deben ser negativos para el anticuerpo del VIH o la carga viral del VIH, negativo para el anticuerpo HTLV1 y 2 o PCR negativo para HTLV1 y 2, negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o negativo para el anticuerpo VHC o la carga viral del VHC.
• No se excluyen los pacientes que están en tratamiento por otras infecciones activas no controladas (no mencionadas anteriormente) con resolución de los signos/síntomas. No se excluyen las infecciones aisladas de las vías respiratorias superiores que no sean influenza, ni RSV. Se excluirán otras infecciones activas no controladas.
• Uso de corticoides sistémicos a dosis ≥10 mg/día de prednisona o su equivalente; aquellos que reciben <10 mg/día pueden inscribirse a discreción del investigador. (Nota: se permite el uso de corticosteroides con dosis a discreción del médico tratante después de la obtención hasta el comienzo de la depleción de linfocitos).

Se permite el reemplazo fisiológico con hidrocortisona a 6-12 mg/m2/día, o equivalente.

Criterios de inclusión: infusión de células iC9-CAR19

• Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para participar en este estudio:
• Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión: infusión de células iC9-CAR19

• Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no pueden inscribirse en este estudio:
• El uso de corticosteroides está contraindicado después de la infusión de iC9-CAR19 a menos que sea médicamente necesario (p. ej., para tratar el CRS).
• La enfermedad sistémica grave no controlada o las toxicidades que se desarrollan después del agotamiento de los linfocitos pueden provocar la exclusión de la infusión de células a discreción del investigador.
• Recibió infusiones de linfocitos de donante (DLI) ≤6 semanas antes de la administración del producto de células T iC9-CAR19.
• Recibió cualquier anticuerpo lítico o tóxico de células T (p. alemtuzumab) ≤ 8 semanas antes de la administración del producto de células T iC9-CAR19 (los niveles líticos residuales pueden destruir las células T iC9-CAR19 infundidas y/o prevenir su expansión in vivo).

Criterios de inclusión previos al agotamiento de los linfocitos para la segunda infusión

• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Documentación de ausencia de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA). Demostrar una función renal y hepática adecuada como se define a continuación; todos los exámenes de laboratorio se obtendrán dentro de las 72 horas previas al agotamiento de los linfocitos.

El sujeto cumple al menos uno de los siguientes criterios:

• Recuperación de células B (definida como un recuento absoluto de células CD19+ >50/μL en sangre o médula ósea Células B CD19+ ≥0,5 % de las células aspiradas de médula por citometría de flujo) dentro de los 6 meses posteriores a la infusión inicial. Los sujetos que cumplan con este criterio dentro de los 6 meses posteriores a la infusión inicial pueden comenzar con la depleción de linfocitos en una fecha posterior a los 6 meses posteriores a la infusión inicial.
• MRD positivo (definido como ≥0.01% según lo evaluado por citometría de flujo multiparámetro) con expresión de CD19+ en cualquier momento después de la infusión inicial.
• Han pasado al menos 4 semanas desde la infusión inicial de células T iC9-CAR19.
• Los sujetos han resuelto/recuperado los síntomas de CRS y/o ICANS que se desarrollaron después de la infusión previa de células T iC9-CAR19.
• Los sujetos deben tener células T activadas transducidas autólogas que cumplan con los criterios de aceptación del Certificado de análisis (CofA). El sujeto debe tener suficientes células disponibles o suficiente sangre periférica almacenada para fabricar células T iC9-CAR19 adicionales.

Criterios de exclusión para el agotamiento de los linfocitos para la segunda infusión

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no pueden recibir una segunda infusión como parte de este estudio:

• Embarazada o amamantando (Nota: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro si la leche se recolecta mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento; las excepciones incluyen el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino o de vejiga in situ u otro cáncer para el cual el sujeto ha estado libre de enfermedad durante al menos cinco años.
• Los sujetos no deben tener un tumor en un lugar donde el agrandamiento pueda causar obstrucción de las vías respiratorias.
• Es posible que los sujetos no tengan un requerimiento de oxígeno según lo definido por la oximetría de pulso de <90 % con aire ambiente.
• No se excluyen los pacientes que están en tratamiento de infecciones activas no controladas con resolución de signos/síntomas. No se excluyen las infecciones aisladas de las vías respiratorias superiores que no sean influenza, ni RSV. Se excluirán otras infecciones activas no controladas.
• Uso de corticoides sistémicos a dosis ≥10 mg/día de prednisona o su equivalente; aquellos que reciben <10 mg/día pueden inscribirse a discreción del investigador. (Nota: se permite el uso de corticosteroides con dosis a discreción del médico tratante después de la obtención hasta el comienzo de la depleción de linfocitos).

Se permite el reemplazo fisiológico con hidrocortisona a 6-12 mg/m2/día, o equivalente.

Criterios de inclusión: segunda infusión de células iC9-CAR19

Los sujetos deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para recibir una segunda infusión de células iC9-CAR19 en este estudio:

Criterios de exclusión: segunda infusión de células iC9-CAR19

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no pueden recibir una segunda infusión de células iC9-CAR19 en este estudio:

• El uso de corticosteroides está contraindicado después de la infusión de iC9-CAR19 a menos que sea médicamente necesario (p. ej., para tratar el CRS).
• La enfermedad sistémica grave no controlada o las toxicidades que se desarrollan después del agotamiento de los linfocitos pueden provocar la exclusión de la infusión de células a discreción del investigador.