재발성/불응성 ALL 환자에서 유도 안전 스위치를 이용한 자가 CAR-T CD19 항원 투여

적격성을 결정하는 데 필요한 모든 임상 및 실험실 데이터는 원본 문서로 사용되는 피험자의 의료/연구 기록에서 사용할 수 있어야 합니다. 헤모글로빈 수치 > 7.0 g/dL 및 혈소판 수 > 20,000 per μl를 얻기 위해 피험자에게 혈액 제품을 수혈할 수 있습니다.

참고: 세포 조달 후 및 iC9-CAR19 T-세포 생산 기간 동안, 치료 의사가 피험자에게 최선의 이익이라고 느끼는 경우, 피험자는 ALL에 대한 표준 치료 중재 요법을 받아 질병을 관리할 수 있습니다. 공통 포함 기준 모든 과목

• 대상자 또는 소아 대상자의 법적 보호자가 서명한 조달에 대한 서면 동의서 및 HIPAA 승인
• 소아 피험자의 경우 3~17세(체중 ≥10kg이어야 함), 성인의 경우 동의 시점에 ≥18~70세.
• 16세 이상인 경우 Karnofsky 점수 > 60%, 16세 미만인 경우 Lansky 수행 점수 60% 이상.

아래에 정의된 대로 적절한 신장 및 간 기능을 보여줍니다. 모든 스크리닝 실험실은 다음 이전 72시간 이내에 획득해야 합니다.

시스템 실험실 값 신장* 혈청 크레아티닌(sCr) ≤ 1.5 × ULN) 간: 총 빌리루빈(tBili) ≤ 1.5 × ULN, 길버트 증후군에 기인하지 않는 한 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 3.0 × ULN 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 3.0 × ULN

• 가임 여성은 조달 전 72시간 이내에 혈청 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다. 참고: 여성은 월경 전, 외과적 불임(자궁절제술, 양측 난관 결찰술 또는 양측 난소절제술을 받은 경우)이 아니거나 자연적으로 최소 연속 12개월 동안 폐경 후인 경우를 제외하고는 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.
• 가임 여성 및 남성은 사전 동의 시점부터 치료 중단 후 3개월까지 이성애 활동을 삼가거나 두 가지 형태의 효과적인 피임법을 사용할 의향이 있어야 합니다. 두 가지 피임법은 두 가지 장벽 방법 또는 장벽 방법과 호르몬 방법으로 구성될 수 있습니다. 여성 참가자는 프로토콜에서 요구하는 피임 방법을 사용해야 한다고 남성 파트너에게 알립니다.
• 여성 파트너가 있는 남성 피험자는 이전에 정관 수술을 받았거나 적절한 피임 방법(즉, 이중 장벽 방법: 콘돔과 살정제)을 사용하는 데 동의해야 합니다. . 등록 의사 또는 프로토콜 지정인에 의해 결정된 바와 같이, 피험자가 연구 절차를 이해하고 준수할 수 있는 능력.

셀 조달을 위한 포함 기준

• 재발 또는 불응성 전구체 B 세포 ALL:

  • 2차 이상의 골수 또는 중추신경계(CNS) 재발,
  • 모든 골수 또는 CNS 재발 > 동종이계 줄기 세포 이식 후 100일 초과, 일차 불응성 ALL은 표준 치료 화학 요법 요법의 2주기 후 완전한 반응이 없는 것으로 정의됨, 또는
  • 성인 피험자의 경우: 첫 번째 CR 기간이 1년 미만인 첫 번째 골수 또는 CNS 재발 또는 CR1 기간이 1년 이상이고 재발 치료를 위한 요법의 ≥1 주기에 불응성인 경우
  • 격리된 비-CNS 골수외 질환이 있는 피험자는 골수 및 CNS 재발 또는 원발성 불응성 ALL에 대한 위의 완화 시간 기준이 충족되고 골수외 질환에 대한 생검에서 CD19 발현이 확인되는 한 자격이 있습니다.
  • 소아 피험자의 경우: 재발된 ALL에 대한 표준 요법의 1주기 이상에 불응성인 첫 번째 골수, CNS 또는 격리된 비CNS 골수외 재발
  • 활동성 CNS3 백혈병은 제외되지만 등록 전에 CNS 지시 요법에 반응한 동시 CNS3 질환 및 골수 재발이 있는 피험자는 참여가 허용됩니다. 척수강 내 화학 요법은 림프구 고갈 화학 요법과 세포 주입 사이에 계속 허용됩니다.
  • CNS2 질병 및 동시 골수 재발이 있는 피험자가 적합합니다. 척수강 내 화학 요법은 림프구 고갈 화학 요법과 세포 주입 사이에 계속 허용됩니다
  • 다중 매개변수 유동 세포측정법으로 측정 가능한 잔류 질환(MRD)을 검출하지 않고 이전에 관해를 달성했으며 다중 매개변수 유동 세포측정법으로 측정한 CD19+ MRD를 재발견한 피험자는 첫 번째 MRD 음성 기간이 CR은 1년 미만이었고, MRD 음성 CR1 기간은 1년 이상이었고, MRD 재발 치료를 위한 요법의 ≥1 주기에 불응하거나 두 번째 또는 후속 CR 동안 MRD 재발이 발생했습니다.
  • 3주기의 초기 화학요법 후 다중 매개변수 유세포 분석법으로 측정한 지속적인 CD19+ MRD가 있고 1회 이상의 블리나투모맙 주기 후에 CD19+ MRD가 지속되는 피험자.
• Ph+ ALL 피험자는 ≥ 2 ABL 티로신 키나아제 억제제에 실패했거나 동종이계 줄기 세포 이식 후 재발했거나 CD19+ MRD가 있는 경우 자격이 있습니다. T315I ABL 키나아제 점 돌연변이가 있는 피험자는 이전 ABL 티로신 키나아제 억제제의 수에 관계없이 포나티닙 포함 요법에 실패한 경우 적격합니다.
• 기관 표준에 따라 유동 세포 계측법 또는 IHC에 의해 확인된 림프모구의 CD19 양성.
• 기대 수명 ≥ 12주.

• 아래에 정의된 대로 적절한 신장 및 간 기능을 보여줍니다. 조달 전 72시간 이내에 모든 스크리닝 실험실을 확보해야 합니다.

  *소아 환자의 경우 적절한 신기능은 아래와 같이 정의됩니다. ~16세 미만(남성) ≤1.5 / 여성 ≤1.4 16세 ~ 18세 미만(남성) ≤1.7 / 여성 ≤1.4

• 현재 화학 요법의 "유지" 투여량을 받고 있는 피험자는 적격이며 조달 전에 척수강내 예방의 필요성은 조사자의 재량에 맡겨집니다. 전신 화학요법의 유지 용량은 메토트렉세이트 ≤30 mg/m2/주, 메르캅토퓨린 ≤100 mg/m2/일 및 빈크리스틴 ≤ 2 mg/28일로 정의됩니다. Ph+ 백혈병 환자의 유지 요법에는 연구자의 재량에 따라 BCR-ABL을 표적으로 하는 티로신 키나제 억제제(TKI)가 포함될 수도 있습니다. 코르티코스테로이드 함유 유지 요법은 코르티코스테로이드가 조달 > 14일 전에 투여되는 경우에만 허용됩니다.

셀 조달 제외 기준

다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 이 연구에 등록할 수 없습니다.

• 순환하는 백혈구의 >50%에 비례하여 증가하는 순환하는 림프모구와 함께 빠르게 진행되는 재발된 전격성 CD19+ ALL이 있는 피험자.
• Intrathecal 화학 요법은 세포 조달과 림프 고갈 화학 요법 사이에 계속 허용됩니다.
• 임신 또는 모유 수유(참고: 어머니가 연구 중에 치료를 받는 동안 모유를 수집하는 경우 모유를 나중에 사용할 수 있도록 보관할 수 없습니다).
• 활동성 및/또는 치료를 필요로 하는 진행성으로 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 예외는 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 제자리 자궁경부암 또는 방광암, 또는 피험자가 적어도 5년 동안 질병이 없는 다른 암을 포함합니다.
• 피험자는 비대가 기도 폐쇄를 유발할 수 있는 위치에 종양이 없어야 합니다.
• 피험자는 실내 공기에서 <90%의 맥박 산소 측정으로 정의된 산소 요구 사항이 없을 수 있습니다.
• 피험자는 심초음파 또는 MUGA로 측정한 좌심실 박출률이 40% 미만(소아 환자의 경우 단축률이 27% 미만)이 아니어야 합니다.
• 다음과 같은 전신 바이러스 감염이 있는 환자는 제외됩니다: 활동성 HIV, HTLV, HBV, HCV(세포 조달 시 테스트가 보류될 수 있습니다. 활동성 감염이 없음을 확인하는 샘플만 형질도입된 세포를 생성하는 데 사용됩니다). 참고: 적격 대상을 충족하려면 HIV 항체 또는 HIV 바이러스 부하에 대해 양성이 아니어야 하며, HTLV1 및 2 항체에 대해 음성이거나 HTLV1 및 2에 대해 PCR 음성이거나, B형 간염 표면 항원에 대해 음성이거나, HCV 항체 또는 HCV 바이러스 부하에 대해 음성이어야 합니다. .
• 징후/증상이 해결되는 다른 통제되지 않는 활동성 감염(위에 언급되지 않음)에 대한 치료를 받는 환자는 제외되지 않습니다. 비인플루엔자, 비RSV, 고립성 상기도 감염은 제외되지 않습니다. 다른 활성 통제되지 않은 감염은 제외됩니다.
• 10mg/일 이상의 용량으로 전신 코르티코스테로이드를 현재 사용하기 전에 프레드니손 또는 이에 상응하는 것; 10mg/일 미만을 투여받은 사람들은 조사자의 재량에 따라 등록할 수 있습니다. (참고: 치료 의사의 재량에 따라 코르티코스테로이드를 투여한 후 림프구 고갈이 시작될 때까지 코르티코스테로이드를 사용할 수 있습니다. iC9-CAR19 주입 후 코르티코스테로이드 사용은 의학적으로 필요한 경우(예: CRS 치료)가 아닌 한 금기입니다.
• 히드로코르티손으로의 생리학적 대체는 6-12mg/m2/일 또는 이와 동등한 용량에서 허용됩니다.
• 유지 요법으로 설명되지 않은 항-CD19 항체 기반 요법 또는 세포독성 화학요법을 받았습니다(섹션당 조달 후 2주 이내).

림프 고갈에 대한 포함 기준:

• 재발성 또는 불응성 전구체 B 세포 ALL, 혈액 또는 골수(≥5%) 또는 모든 골수외 부위에서 모세포의 존재로 확인됨. 이전에 다중 매개변수 유동 세포측정법으로 검출할 수 있는 측정 가능한 잔류 질환(MRD) 없이 관해를 달성했으며 다중 매개변수 유동 세포측정법으로 측정한 CD19+ MRD가 재발생한 피험자는 자격이 있습니다. 단, 첫 번째 MRD 음성 CR 기간이 1년 미만, MRD 음성 CR1 지속 기간 ≥1년, MRD 재발/재발 또는 두 번째 또는 후속 형태학적 CR의 MRD 재발 치료를 위한 요법의 ≥1 주기에 불응성이었습니다. 추가로, 3주기의 초기 화학요법 후 다중 매개변수 유동 세포측정법으로 측정된 지속적인 CD19+ MRD가 있고 1회 이상의 블리나투모맙 주기 후에 CD19+ MRD가 지속되는 피험자가 참여할 수 있습니다. CNS 백혈병은 기존 요법으로 치료할 수 없기 때문에 조달 시점에 CNS 백혈병에 대한 포함 기준을 충족한 피험자는 척수강내 또는 전신 화학 요법으로 림프구 고갈 이전에 뇌척수액에 림프구가 없어진 경우에도 림프구 고갈에 적합합니다.
• 기대 수명 ≥ 12주.
• 생쥐 항체로 사전 치료를 받은 피험자는 이 연구에서 림프구 고갈 이전에 인간 항-마우스 항체(HAMA)가 없다는 문서를 가지고 있어야 합니다.

아래에 정의된 대로 적절한 신장 및 간 기능을 보여줍니다. 림프구 고갈 전 72시간 이내에 모든 스크리닝 검사실을 확보해야 합니다.

• 소아 환자의 경우 적절한 신기능은 다음과 같이 정의됩니다.

연령 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL) 남성/여성 모두 3~6세 ≤0.8 6~10세 미만 1 10~13세 ≤1.2 13~16세(남성) ≤1.5/(여성) ≤1.4 16~18세(남성) ≤1.7/(여성) ≤1.4

• 등록 의사 또는 프로토콜 지정인에 의해 결정된 바와 같이, 피험자가 연구 절차를 이해하고 준수할 수 있는 능력.
• 세포 조달과 림프고갈 사이에 화학요법을 받는 피험자의 경우, 제외 기준 섹션 4.4.5에서 4.4.11에 설명된 대로 화학요법과 림프고갈 시작 사이에 휴약 기간이 필요합니다.
• 피험자는 CofA(Certificate of Analysis) 허용 기준을 충족하는 자가 형질도입 활성화 T 세포를 가지고 있어야 합니다.

림프 고갈에 대한 제외 기준

다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 이 연구에 등록할 수 없습니다.

• 임신 또는 모유 수유(참고: 어머니가 연구 중에 치료를 받는 동안 모유를 수집하는 경우 모유를 나중에 사용할 수 있도록 보관할 수 없습니다).
• 활동성 및/또는 치료를 필요로 하는 진행성으로 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 예외는 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 제자리 자궁경부암 또는 방광암, 또는 피험자가 적어도 5년 동안 질병이 없는 다른 암을 포함합니다.
• 피험자는 비대가 기도 폐쇄를 유발할 수 있는 위치에 종양이 없어야 합니다.
• 피험자는 실내 공기에서 <90%의 맥박 산소 측정으로 정의된 산소 요구 사항이 없을 수 있습니다.
• 림프구 고갈 이전 14일(즉, 2주) 이내에 조사 약물로 치료했거나 림프구 고갈 이전 5주 이내에 종양 백신을 투여받았습니다.
• 피험자는 림프구 고갈 ≤3주 전에 페길화-아스파라기나제를 투여받았습니다.
• 비 CNS 부위에 대한 방사선 요법은 림프구 고갈 <1주 전에 완료되거나 CNS 지시 방사선은 림프구 고갈 <7주 전에 완료되었습니다.
• 피험자는 림프구 고갈 1주 미만 전에 다음 약물을 받고 있습니다: 구제 화학 요법(예: 클로파라빈, 시토신 아라비노시드 > 100 mg/m2, 안트라사이클린, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트 ≥ 25 mg/m2)..
• GVHD에 사용되는 모든 전신 약물은 림프구 고갈(예: 칼시뉴린 억제제, 메토트렉세이트 또는 기타 화학요법 약물, 마이코페놀레이트, 라파마이신, 탈리도마이드, 또는 항-CD20(리툭시맙), 항-TNF, 항-IL6 또는 항-IL6R, 전신 스테로이드와 같은 면역억제 항체).
• 다음 약물은 림프구 고갈 화학요법을 시작하기 전에 중단해야 합니다: 티로신 키나아제 억제제, 하이드록시우레아, 빈크리스틴, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 메토트렉세이트 <25 mg/m2, 시토신 아라비노사이드 <100 mg/m2/일 및 아스파라기나제( 페길화되지 않음). 이러한 약물은 림프구 고갈 화학요법과 동시에 또는 이후에 투여해서는 안 됩니다.
• 척수강내 메토트렉세이트, 시타라빈 및/또는 하이드로코르티손 치료를 통한 CNS 예방 또는 CNS 백혈병 치료는 림프구 고갈 화학요법 전에 중단해야 합니다.
• 다음과 같은 전신 바이러스 감염 환자는 제외됩니다: 활동성 HIV, HTLV, HBV, HCV. 참고: 적격 대상을 충족하려면 HIV 항체 또는 HIV 바이러스 부하에 대해 음성, HTLV1 및 2 항체에 대해 음성이거나 HTLV1 및 2에 대해 PCR 음성, B형 간염 표면 항원에 대해 음성 또는 HCV 항체 또는 HCV 바이러스 부하에 대해 음성이어야 합니다.
• 징후/증상이 해결되는 다른 통제되지 않는 활동성 감염(위에 언급되지 않음)에 대한 치료를 받는 환자는 제외되지 않습니다. 비인플루엔자, 비RSV, 고립성 상기도 감염은 제외되지 않습니다. 다른 활성 통제되지 않은 감염은 제외됩니다.
• 전신 코르티코스테로이드를 10mg/일 이상의 프레드니손 또는 이와 동등한 용량으로 사용; 10mg/일 미만을 투여받은 사람들은 조사자의 재량에 따라 등록할 수 있습니다. (참고: 치료 의사의 재량에 따라 코르티코스테로이드를 용량으로 사용하는 것은 조달 후 림프구 고갈이 시작될 때까지 허용됩니다.)

히드로코르티손으로 생리학적 대체는 6-12 mg/m2/일 또는 이와 동등한 수준에서 허용됩니다.

포함 기준 - iC9-CAR19 세포 주입

• 피험자는 이 연구에 참여하기 위해 다음 포함 기준을 모두 충족해야 합니다.
• 등록 의사 또는 프로토콜 지정인에 의해 결정된 바와 같이, 피험자가 연구 절차를 이해하고 준수할 수 있는 능력.

제외 기준 - iC9-CAR19 세포 주입

• 다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 이 연구에 등록할 수 없습니다.
• iC9-CAR19 주입 후 코르티코스테로이드 사용은 의학적으로 필요하지 않는 한 금기입니다(예: CRS 치료).
• 림프구 고갈 후 발생하는 심각한 전신 통제되지 않는 질병 또는 독성은 조사자의 재량에 따라 세포 주입에서 제외될 수 있습니다.
• iC9-CAR19 T 세포 제품 투여 전 ≤6주 전에 기증자 림프구 주입(DLI)을 받았습니다.
• T 세포 용해 또는 독성 항체(예: alemtuzumab) iC9-CAR19 T 세포 제품 투여 전 ≤8주(잔류 용해 수준은 주입된 iC9-CAR19 T 세포를 파괴하고/하거나 생체 내 확장을 방지할 수 있음).

두 번째 주입을 위한 림프 고갈 이전의 포함 기준

• 기대 수명 ≥ 12주.
• 인간 항마우스 항체(HAMA) 부재 문서. 아래에 정의된 대로 적절한 신장 및 간 기능을 보여줍니다. 림프구 고갈 전 72시간 이내에 모든 스크리닝 검사실을 확보해야 합니다.

피험자는 다음 기준 중 하나 이상을 충족합니다.

• 초기 주입 6개월 이내에 B 세포 회복(혈액 내 >50/μL의 절대 CD19+ 세포 수 또는 골수 CD19+ B 세포 ≥0.5%의 골수 흡인 세포로 정의됨). 초기 주입 후 6개월 이내에 이 기준을 충족하는 피험자는 초기 주입 후 6개월 이후에 림프 고갈을 시작할 수 있습니다.
• MRD 양성(≥0.01%로 정의됨) 초기 주입 후 언제든지 CD19+ 발현으로 다중 매개변수 유세포 분석으로 평가됨).
• 초기 iC9-CAR19 T 세포 주입 이후 최소 4주가 지났습니다.
• 피험자는 이전 iC9-CAR19 T 세포 주입 후 발생한 CRS 및/또는 ICANS의 증상을 해결/회복했습니다.
• 피험자는 CofA(Certificate of Analysis) 허용 기준을 충족하는 자가 형질도입 활성화 T 세포를 가지고 있어야 합니다. 피험자는 추가 iC9-CAR19 T 세포를 제조하기 위해 충분한 가용 세포가 있거나 충분한 말초 혈액이 저장되어 있어야 합니다.

두 번째 주입에 대한 림프 고갈에 대한 제외 기준

다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 이 연구의 일부로 두 번째 주입을 받을 수 없습니다.

• 임신 또는 모유 수유(참고: 어머니가 연구 중에 치료를 받는 동안 모유를 수집하는 경우 모유를 나중에 사용할 수 있도록 보관할 수 없습니다).
• 활동성 및/또는 치료를 필요로 하는 진행성으로 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 예외는 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 제자리 자궁경부암 또는 방광암, 또는 피험자가 적어도 5년 동안 질병이 없는 다른 암을 포함합니다.
• 피험자는 비대가 기도 폐쇄를 유발할 수 있는 위치에 종양이 없어야 합니다.
• 피험자는 실내 공기에서 <90%의 맥박 산소 측정으로 정의된 산소 요구 사항이 없을 수 있습니다.
• 징후/증상이 해소된 통제되지 않은 활동성 감염 치료를 받고 있는 환자는 제외되지 않습니다. 비인플루엔자, 비RSV, 고립성 상기도 감염은 제외되지 않습니다. 다른 활성 통제되지 않은 감염은 제외됩니다.
• 전신 코르티코스테로이드를 10mg/일 이상의 프레드니손 또는 이와 동등한 용량으로 사용; 10mg/일 미만을 투여받은 사람들은 조사자의 재량에 따라 등록할 수 있습니다. (참고: 치료 의사의 재량에 따라 코르티코스테로이드를 용량으로 사용하는 것은 조달 후 림프구 고갈이 시작될 때까지 허용됩니다.)

히드로코르티손으로 생리학적 대체는 6-12 mg/m2/일 또는 이와 동등한 수준에서 허용됩니다.

포함 기준 - 두 번째 iC9-CAR19 세포 주입

피험자는 이 연구에서 두 번째 iC9-CAR19 세포 주입을 받기 위해 다음 포함 기준을 모두 충족해야 합니다.

제외 기준 - 두 번째 iC9-CAR19 세포 주입

다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 이 연구에서 두 번째 iC9-CAR19 세포 주입을 받을 수 없습니다.

• iC9-CAR19 주입 후 코르티코스테로이드 사용은 의학적으로 필요하지 않는 한 금기입니다(예: CRS 치료).
• 림프구 고갈 후 발생하는 중증의 통제되지 않는 전신 질환 또는 독성은 연구자의 재량에 따라 세포 주입에서 제외될 수 있습니다.