Administrering av autologt CAR-T CD19-antigen med induserbar sikkerhetsbryter hos pasienter med tilbakefall/refraktær ALL

Alle kliniske og laboratoriedata som kreves for å avgjøre kvalifisering, må være tilgjengelige i fagets medisinske/forskningsjournal som vil tjene som kildedokument. Pasienter kan transfuseres med blodprodukter for å oppnå et hemoglobinnivå > 7,0 g/dL og blodplateantall > 20 000 per μl.

Merk: I perioden etter celleanskaffelse og under produksjon av iC9-CAR19 T-celler, får forsøkspersoner motta standardbehandling for intervenerende terapi for at ALL skal kunne håndtere sykdommen sin dersom den behandlende legen mener det er i forsøkspersonens beste Vanlige inklusjonskriterier for alle fag

• Skriftlig informert samtykke for anskaffelse signert av subjekt eller juridisk verge for et pediatrisk emne og HIPAA-autorisasjon
• Alder 3 til 17 år for pediatriske personer (vekten må være ≥10 kg), ≥ 18 til 70 år for voksne på tidspunktet for samtykke.
• Karnofsky-score > 60 %, hvis ≥16 år gammel, eller Lansky-ytelsesscore på over 60 % hvis <16 år gammel.

Demonstrere tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon som definert nedenfor; alle screeninglaboratorier må innhentes innen 72 timer før:

Systemlaboratorieverdi Nyre* Serumkreatinin (sCr) ≤ 1,5 × ULN) Lever: Total bilirubin (tBili) ≤ 1,5 × ULN, med mindre det tilskrives Gilberts syndrom Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN amino 3,0 × ULN ULN.

• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før anskaffelse. Merk: Kvinner anses som fertile med mindre de er premenarkale, kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder.
• Kvinner og menn i fertil alder må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller å bruke to former for effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for informert samtykke til 3 måneder etter avsluttet behandling. De to prevensjonsmetodene kan bestå av to barrieremetoder, eller en barrieremetode pluss en hormonell metode. Kvinnelige deltakere vil informere sine mannlige partnere om at de må bruke prevensjonsmetodene som kreves av protokollen.
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere må ha gjennomgått en vasektomi tidligere eller samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode (dvs. dobbel barrieremetode: kondom pluss sæddrepende middel) med start med den første dosen av studieterapien til og med 3 måneder etter den siste dosen av studieterapien . Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrer.

Inklusjonskriterier for celleanskaffelse

• Tilbakefallende eller refraktær forløper B-celle ALL:

  • 2. eller større tilbakefall av benmarg eller sentralnervesystem (CNS),
  • Ethvert tilbakefall av benmarg eller CNS >100 dager etter allogen stamcelletransplantasjon, Primær refraktær ALL definert som ingen fullstendig respons etter 2 sykluser med et standardbehandlingsregime for kjemoterapi, eller
  • For voksne personer: første tilbakefall av benmarg eller CNS med varighet av første CR <1 år, eller CR1-varighet ≥1 år og refraktær til ≥1 behandlingssyklus for behandling av tilbakefall
  • Personer med isolert ikke-CNS ekstramedullær sykdom vil være kvalifisert så lenge kriteriene for remisjonstid ovenfor for tilbakefall av benmarg og CNS eller primær refraktær ALL er oppfylt og biopsien for ekstramedullær sykdom bekrefter CD19-ekspresjon
  • For pediatriske forsøkspersoner: første benmarg, CNS eller isolert ikke-CNS ekstramedullært tilbakefall refraktært til mer enn 1 syklus med standardbehandling for residiverende ALL
  • Mens aktiv CNS3-leukemi vil bli ekskludert, vil forsøkspersoner med samtidig CNS3-sykdom og tilbakefall av benmarg som har respondert på CNS-rettet behandling før påmelding få delta. Intratekal kjemoterapi vil få fortsette mellom lymfodeterende kjemoterapi og celleinfusjon.
  • Personer med CNS2-sykdom og samtidig tilbakefall av benmarg vil være kvalifisert. Intratekal kjemoterapi vil få fortsette mellom lymfodepletende kjemoterapi og celleinfusjon
  • Personer som tidligere har oppnådd remisjon uten detekterbar målbar restsykdom (MRD) ved multiparameter flowcytometri, og som har re-utviklet CD19+ MRD målt ved multiparameter flowcytometri vil være kvalifisert, forutsatt at varigheten av den første MRD-negative CR var <1 år, MRD-negativ CR1-varighet ≥1 år og refraktær til ≥1 behandlingssyklus for behandling av MRD-residiv, eller MRD-gjenopptreden oppstår under andre eller påfølgende CR.
  • Personer som har vedvarende CD19+ MRD målt ved multi-parameter flowcytometri etter 3 sykluser med initial kjemoterapi, og som har vedvarende CD19+ MRD etter en eller flere sykluser med blinatumomab.
• Pasienter med Ph+ ALL vil være kvalifisert dersom de har mislyktes med ≥ 2 ABL-tyrosinkinasehemmere, har fått tilbakefall etter allogen stamcelletransplantasjon eller har CD19+ MRD. Pasienter med T315I ABL kinasepunktmutasjon vil være kvalifisert hvis de har mislyktes med ponatinib-holdig behandling, uavhengig av antall tidligere ABL-tyrosinkinasehemmere.
• CD19-positivitet av lymfoblaster bekreftet ved flowcytometri eller IHC i henhold til institusjonelle standarder.
• Forventet levealder ≥ 12 uker.

• Demonstrere tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon som definert nedenfor; alle screeninglaboratorier skal innhentes innen 72 timer før anskaffelse.

  *For pediatriske pasienter er adekvat nyrefunksjon definert som nedenfor: Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Begge (mann, kvinne) 3 til <6 år ≤0,8 6 til <10 år ≤1 10 til <13 år ≤1,2 13 til <16 år (Mann) ≤1,5 ​​/ Kvinne ≤1,4 16 til <18 år (Mann) ≤1,7 / Kvinne ≤1,4

• Forsøkspersoner som for tiden mottar "vedlikeholdsdoser" med kjemoterapi er kvalifisert, og behovet for intratekal profylakse før anskaffelse er overlatt til etterforskerens skjønn. Vedlikeholdsdoser av systemisk kjemoterapi er definert som metotreksat ≤30 mg/m2/uke, merkaptopurin ≤100 mg/m2/dag og vinkristin ≤ 2 mg/28 dager. Vedlikeholdsbehandling hos pasienter med Ph+ leukemi kan også inneholde tyrosinkinasehemmere (TKI) rettet mot BCR-ABL, etter utrederens skjønn. Kortikosteroidholdig vedlikeholdsbehandling er kun tillatt dersom kortikosteroider administreres >14 dager før anskaffelse.

Eksklusjonskriterier for celleanskaffelse

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier kan ikke bli registrert i denne studien:

• Personer med residiverende fulminant CD19+ ALL som utvikler seg raskt med sirkulerende lymfoblaster som stiger i forhold til >50 % av sirkulerende hvite blodlegemer.
• Intratekal kjemoterapi vil få fortsette mellom celleanskaffelse og lymfodepletterende kjemoterapi.
• Gravid eller ammende (Merk: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk hvis melken samles inn mens moren behandles på studien).
• Har en kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkluderer basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhals- eller blærekreft, eller annen kreft som personen har vært sykdomsfri for i minst fem år.
• Pasienter må ikke ha svulst på et sted hvor forstørrelse kan forårsake luftveisobstruksjon.
• Personer har kanskje ikke et oksygenbehov som definert ved pulsoksymetri på <90 % på romluft.
• Pasienter må ikke ha venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på <40 % (forkortningsfraksjon <27 % for pediatriske forsøkspersoner) målt ved ekkokardiogram eller MUGA.
• Pasienter med følgende systemiske virusinfeksjoner vil bli ekskludert: aktiv HIV, HTLV, HBV, HCV (tester kan avventes på tidspunktet for celleanskaffelse; bare de prøvene som bekrefter mangel på aktiv infeksjon vil bli brukt til å generere transduserte celler). Merk: For å møte kvalifisering kreves det at forsøkspersoner ikke er positive for HIV-antistoff eller HIV-viral belastning, negative for HTLV1- og 2-antistoff eller PCR-negative for HTLV1 og 2, negative for Hepatitt B-overflateantigen, eller negative for HCV-antistoff eller HCV-viral belastning .
• Pasienter som er på behandling for andre aktive ukontrollerte infeksjoner (ikke nevnt ovenfor) med opphør av tegn/symptomer er ikke ekskludert. Ikke-influensa, ikke-RSV, isolerte øvre luftveisinfeksjoner er ikke utelukket. Andre aktive ukontrollerte infeksjoner vil bli ekskludert.
• Før anskaffelse nåværende bruk av systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende; de som får <10 mg/dag kan bli registrert etter utrederens skjønn. (Merk: Kortikosteroidbruk med doser etter den behandlende legens skjønn er tillatt etter anskaffelse frem til begynnelsen av lymfodeplesjon. Kortikosteroidbruk er kontraindisert etter iC9-CAR19-infusjon med mindre det er medisinsk nødvendig, for eksempel for å behandle CRS).
• Fysiologisk erstatning med hydrokortison er tillatt ved doser 6-12 mg/m2/dag, eller tilsvarende.
• Fikk anti-CD19 antistoffbasert terapi eller cytotoksisk kjemoterapi ikke beskrevet som vedlikeholdsbehandling (innen 2 uker etter anskaffelse per seksjon).

Inkluderingskriterier for lymfodeplesjon:

• Tilbakefallende eller refraktær forløper B-celle ALL, bekreftet ved tilstedeværelse av blaster i blodet eller benmargen (≥5 %) eller på et hvilket som helst ekstramedullært sted. Personer som tidligere har oppnådd remisjon uten detekterbar målbar restsykdom (MRD) ved multiparameter flowcytometri, og som har re-utviklet CD19+ MRD målt ved multiparameter flowcytometri er kvalifisert, forutsatt at varigheten av første MRD-negative CR var <1 år, MRD-negativ CR1-varighet ≥1 år og refraktær til ≥1 behandlingssyklus for behandling av MRD-residiv/-residiv, eller MRD-residiv i andre eller påfølgende morfologiske CR. I tillegg er forsøkspersoner som har vedvarende CD19+ MRD målt ved multi-parameter flowcytometri etter 3 sykluser med innledende kjemoterapi, og som har vedvarende CD19+ MRD etter en eller flere sykluser med blinatumomab, kvalifisert til å delta. Fordi CNS-leukemi ikke kan kureres med konvensjonelle terapier, vil forsøkspersoner som oppfylte inklusjonskriteriet for CNS-leukemi på anskaffelsestidspunktet være kvalifisert for lymfodeplesjon selv om intratekal eller systemisk kjemoterapi har gjort cerebrospinalvæsken fri for lymfoblaster før lymfodeplesjon.
• Forventet levealder ≥ 12 uker.
• Forsøkspersoner som har mottatt tidligere behandling med murine antistoffer må ha dokumentasjon på fravær av humane anti-mus antistoffer (HAMA) før lymfodeplesjon i denne studien.

Demonstrere tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon som definert nedenfor; alle screeninglaboratorier skal innhentes innen 72 timer før lymfodeplesjon.

• For pediatriske pasienter er adekvat nyrefunksjon definert som nedenfor:

Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Både mann/kvinnelig 3 til <6 år ≤0,8 6 til <10 år ≤1 10 til <13 år ≤1,2 13 til <16 år (mann) ≤1,5/ (kvinne) ≤1,4 16 til <18 år (mann) ≤1,7/(kvinne) ≤1,4

• Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrer.
• For forsøkspersoner som mottar kjemoterapi mellom celleanskaffelse og lymfodeplesjon, vil utvaskingsperioder som beskrevet i eksklusjonskriteriene avsnitt 4.4.5 til 4.4.11 mellom kjemoterapi og begynnelsen av lymfodeplesjon være nødvendig.
• Forsøkspersonene må ha autolog transduserte aktiverte T-celler som oppfyller akseptkriteriene for analysesertifikat (CofA).

Eksklusjonskriterier for lymfodeplesjon

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier kan ikke bli registrert i denne studien:

• Gravid eller ammende (Merk: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk hvis melken samles inn mens moren behandles på studien).
• Har en kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkluderer basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhals- eller blærekreft, eller annen kreft som personen har vært sykdomsfri for i minst fem år.
• Pasienter må ikke ha svulst på et sted hvor forstørrelse kan forårsake luftveisobstruksjon.
• Personer har kanskje ikke et oksygenbehov som definert ved pulsoksymetri på <90 % på romluft.
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 14 dager (dvs. to uker) før lymfodeplesjon eller har mottatt tumorvaksiner i løpet av de siste fem ukene før lymfodeplesjon.
• Pasienten har fått pegylert asparaginase ≤3 uker før lymfodeplesjon.
• Strålebehandling til et ikke-CNS-sted fullført <1 uke før lymfodeplesjon, eller CNS-rettet stråling fullført <7 uker før lymfodeplesjon.
• Pasienten får følgende legemidler <1 uke før lymfodeplesjon: bergingskjemoterapi (f.eks. clofarabin, cytosin arabinosid > 100 mg/m2, antracykliner, cyklofosfamid, metotreksat ≥ 25 mg/m2).
• Ethvert systemisk legemiddel som brukes for GVHD må stoppes >3 uker før lymfodeplesjon (f. kalsineurinhemmere, metotreksat eller andre kjemoterapimedisiner, mykofenolyat, rapamycin, thalidomid eller immunsuppressive antistoffer som anti-CD20 (rituximab), anti-TNF, anti-IL6 eller anti-IL6R, systemiske steroider).
• Følgende legemidler må seponeres før starten av lymfodepletterende kjemoterapi: tyrosinkinasehemmere, hydroksyurea, vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotreksat <25 mg/m2, cytosin arabinosid <100 mg/m2/dag, og som paraginase ikke-pegylert). Disse legemidlene skal ikke administreres samtidig eller etter lymfodepletterende kjemoterapi.
• CNS-profylakse eller behandling av CNS-leukemi med intratekal metotreksat-, cytarabin- og/eller hydrokortisonbehandling må avbrytes før lymfodepletterende kjemoterapi.
• Pasienter med følgende systemiske virusinfeksjoner vil bli ekskludert: aktiv HIV, HTLV, HBV, HCV. Merk: For å oppfylle kvalifikasjoner må forsøkspersoner være negative for HIV-antistoff eller HIV-viral belastning, negative for HTLV1- og 2-antistoff eller PCR-negative for HTLV1 og 2, negative for Hepatitt B-overflateantigen, eller negative for HCV-antistoff eller HCV-viral belastning.
• Pasienter som er på behandling for andre aktive ukontrollerte infeksjoner (ikke nevnt ovenfor) med opphør av tegn/symptomer er ikke ekskludert. Ikke-influensa, ikke-RSV, isolerte øvre luftveisinfeksjoner er ikke utelukket. Andre aktive ukontrollerte infeksjoner vil bli ekskludert.
• Bruk av systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende; de som får <10 mg/dag kan bli registrert etter utrederens skjønn. (Merk: Kortikosteroidbruk med doser etter den behandlende legens skjønn er tillatt etter anskaffelse frem til begynnelsen av lymfodeplesjon.).

Fysiologisk erstatning med hydrokortison er tillatt ved 6-12 mg/m2/dag, eller tilsvarende.

Inklusjonskriterier- iC9-CAR19 celleinfusjon

• Forsøkspersonene må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å delta i denne studien:
• Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrer.

Eksklusjonskriterier- iC9-CAR19 celleinfusjon

• Emner som oppfyller noen av følgende kriterier kan ikke bli registrert i denne studien:
• Kortikosteroidbruk er kontraindisert etter iC9-CAR19-infusjon med mindre det er medisinsk nødvendig (f.eks. for å behandle CRS).
• Alvorlig systemisk ukontrollert sykdom eller toksisitet som utvikles etter lymfodeplesjon kan føre til ekskludering fra celleinfusjon etter utrederens skjønn.
• Mottok eventuelle donorlymfocyttinfusjoner (DLI) ≤6 uker før administrering av iC9-CAR19 T-celleprodukt.
• Mottok ethvert T-cellelytisk eller toksisk antistoff (f.eks. alemtuzumab) ≤8 uker før administrering av iC9-CAR19 T-celleprodukt (resterende lytiske nivåer kan ødelegge de infunderte iC9-CAR19 T-cellene og/eller forhindre deres ekspansjon in vivo).

Inklusjonskriterier før lymfodeplesjon for andre infusjon

• Forventet levealder ≥ 12 uker.
• Dokumentasjon på fravær av humane anti-mus antistoffer (HAMA). Demonstrere tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon som definert nedenfor; alle screeninglaboratorier skal innhentes innen 72 timer før lymfodeplesjon.

Emnet oppfyller minst ett av følgende kriterier:

• B-cellegjenoppretting (definert som absolutt CD19+ celletall på >50/μL i blod eller benmarg CD19+ B-celler ≥0,5 % av margaspiratceller ved flowcytometri) innen 6 måneder etter initial infusjon. Pasienter som oppfyller disse kriteriene innen 6 måneder etter første infusjon kan startes med lymfodeplesjon på en dato senere enn 6 måneder etter første infusjon.
• MRD positiv (definert som ≥0,01 % som vurdert ved multi-parameter flowcytometri) med CD19+-ekspresjon når som helst etter initial infusjon.
• Minst 4 uker har gått siden den første iC9-CAR19 T-celleinfusjonen.
• Pasienter har løst/gjenvunnet symptomer fra CRS og/eller ICANS som utviklet seg etter tidligere iC9-CAR19 T-celleinfusjon.
• Forsøkspersonene må ha autolog transduserte aktiverte T-celler som oppfyller akseptkriteriene for analysesertifikat (CofA). Personen må ha tilstrekkelig med tilgjengelige celler eller ha tilstrekkelig lagret perifert blod til å produsere ytterligere iC9-CAR19 T-celler.

Eksklusjonskriterier for lymfodeplesjon for andre infusjon

Personer som oppfyller noen av følgende kriterier kan ikke motta en ny infusjon som en del av denne studien:

• Gravid eller ammende (Merk: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk hvis melken samles inn mens moren behandles på studien).
• Har en kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkluderer basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhals- eller blærekreft, eller annen kreft som personen har vært sykdomsfri for i minst fem år.
• Pasienter må ikke ha svulst på et sted hvor forstørrelse kan forårsake luftveisobstruksjon.
• Personer har kanskje ikke et oksygenbehov som definert ved pulsoksymetri på <90 % på romluft.
• Pasienter som er i behandling med aktive ukontrollerte infeksjoner med oppløsning av tegn/symptomer er ikke ekskludert. Ikke-influensa, ikke-RSV, isolerte øvre luftveisinfeksjoner er ikke utelukket. Andre aktive ukontrollerte infeksjoner vil bli ekskludert.
• Bruk av systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende; de som får <10 mg/dag kan bli registrert etter utrederens skjønn. (Merk: Kortikosteroidbruk med doser etter den behandlende legens skjønn er tillatt etter anskaffelse frem til begynnelsen av lymfodeplesjon.).

Fysiologisk erstatning med hydrokortison er tillatt ved 6-12 mg/m2/dag, eller tilsvarende.

Inklusjonskriterier- Andre iC9-CAR19 celleinfusjon

Forsøkspersoner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å motta en andre iC9-CAR19 celleinfusjon på denne studien:

Eksklusjonskriterier- Andre iC9-CAR19 celleinfusjon

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier kan ikke motta en andre iC9-CAR19 celleinfusjon på denne studien:

• Kortikosteroidbruk er kontraindisert etter iC9-CAR19-infusjon med mindre det er medisinsk nødvendig (f.eks. for å behandle CRS).
• Alvorlig systemisk ukontrollert sykdom eller toksisitet som utvikles etter lymfodeplesjon kan føre til ekskludering fra celleinfusjon etter utrederens skjønn