Administration de l'antigène CAR-T CD19 autologue avec interrupteur de sécurité inductible chez les patients atteints de LAL récidivante/réfractaire

Toutes les données cliniques et de laboratoire requises pour déterminer l'éligibilité doivent être disponibles dans le dossier médical / de recherche du sujet qui servira de document source. Les sujets peuvent être transfusés avec des produits sanguins pour obtenir un taux d'hémoglobine > 7,0 g/dL et une numération plaquettaire > 20 000 par μl.

Remarque : Au cours de la période suivant l'obtention des cellules et pendant la production des lymphocytes T iC9-CAR19, les sujets sont autorisés à recevoir un traitement standard de soins intermédiaires pour la LAL afin de gérer leur maladie si le médecin traitant estime que c'est dans le meilleur intérêt du sujet Critères d'inclusion communs pour tous les sujets

• Consentement éclairé écrit pour l'approvisionnement signé par le sujet ou le tuteur légal d'un sujet pédiatrique et autorisation HIPAA
• Âge 3 à 17 ans pour les sujets pédiatriques (le poids doit être ≥ 10 kg), ≥ 18 à 70 ans pour les adultes au moment du consentement.
• Score de Karnofsky > 60 %, si ≥ 16 ans, ou score de performance de Lansky supérieur à 60 % si < 16 ans .

Démontrer une fonction rénale et hépatique adéquate telle que définie ci-dessous ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 72 heures avant :

Valeur de laboratoire du système Rénal* Créatinine sérique (sCr) ≤ 1,5 × LSN) Hépatique : Bilirubine totale (tBili) ≤ 1,5 × LSN, sauf si elle est attribuée au syndrome de Gilbert Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × LSN Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'achat. Remarque : Les femmes sont considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient préménarchées, chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs.
• Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser deux formes de méthodes de contraception efficaces à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Les deux méthodes de contraception peuvent être composées de deux méthodes barrières, ou d'une méthode barrière plus une méthode hormonale. Les participantes informeront leurs partenaires masculins qu'elles doivent utiliser les méthodes de contraception requises par le protocole.
• Les sujets masculins avec des partenaires féminines doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate (c'est-à-dire une méthode à double barrière : préservatif plus agent spermicide) en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude . Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude.

Critères d'inclusion pour l'approvisionnement en cellules

• LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire :

  • 2e rechute ou plus de la moelle osseuse ou du système nerveux central (SNC),
  • Toute rechute de la moelle osseuse ou du SNC > 100 jours après une allogreffe de cellules souches, LAL primaire réfractaire définie comme l'absence de réponse complète après 2 cycles d'un schéma thérapeutique de chimiothérapie standard, ou
  • Pour les sujets adultes : première rechute de la moelle osseuse ou du SNC avec une durée de la première RC <1 an, ou une durée de RC1 ≥1 an et réfractaire à ≥1 cycle de traitement pour le traitement de la rechute
  • Les sujets atteints d'une maladie extramédullaire isolée non liée au SNC seront éligibles tant que les critères de temps de rémission ci-dessus pour les rechutes de la moelle osseuse et du SNC ou la LAL réfractaire primaire sont remplis et que la biopsie pour la maladie extramédullaire confirme l'expression de CD19
  • Pour les sujets pédiatriques : première rechute extramédullaire de la moelle osseuse, du SNC ou isolée hors du SNC réfractaire à plus d'un cycle de traitement standard pour la LAL récidivante
  • Bien que la leucémie active du SNC3 soit exclue, les sujets atteints simultanément d'une maladie du SNC3 et d'une rechute de la moelle osseuse qui ont répondu au traitement dirigé par le SNC avant l'inscription seront autorisés à participer. La chimiothérapie intrathécale pourra se poursuivre entre la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion cellulaire.
  • Les sujets atteints d'une maladie du SNC2 et d'une rechute concomitante de la moelle osseuse seront éligibles. La chimiothérapie intrathécale pourra se poursuivre entre la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion cellulaire
  • Les sujets qui ont déjà obtenu une rémission sans maladie résiduelle mesurable (MRM) détectable par cytométrie en flux multiparamètre, et qui ont redéveloppé une MRD CD19+ mesurée par cytométrie en flux multiparamètre seront éligibles, à condition que la durée de la première MRD négative La RC était <1 an, la durée de la RC1 MRD-négative ≥1 an et réfractaire à ≥1 cycle de traitement pour le traitement de la récidive de la MRM, ou la réapparition de la MRM se produit au cours de la deuxième RC ou d'une RC ultérieure.
  • - Sujets qui ont une MRD CD19 + persistante mesurée par cytométrie en flux multiparamètre après 3 cycles de chimiothérapie initiale, et qui ont une persistance de MRD CD19 + après un ou plusieurs cycles de blinatumomab.
• Les sujets atteints de LAL Ph+ seront éligibles s'ils ont échoué ≥ 2 inhibiteurs de la tyrosine kinase ABL, rechuté après une allogreffe de cellules souches ou s'ils ont CD19+ MRD. Les sujets porteurs de la mutation ponctuelle de la kinase ABL T315I seront éligibles s'ils ont échoué à un traitement contenant du ponatinib, quel que soit le nombre d'inhibiteurs de la tyrosine kinase ABL antérieurs.
• Positivité CD19 des lymphoblastes confirmée par cytométrie en flux ou IHC selon les normes institutionnelles.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.

• Démontrer une fonction rénale et hépatique adéquate telle que définie ci-dessous ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 72 heures précédant l'approvisionnement.

  *Pour les patients pédiatriques, la fonction rénale adéquate est définie comme suit : Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) Les deux (Homme, Femme) 3 à <6 ans ≤0,8 6 à <10 ans ≤1 10 à <13 ans ≤1,2 13 à <16 ans (Homme) ≤1,5 ​​/ Femme ≤1,4 16 à <18 ans (Homme) ≤1,7 / Femme ≤1,4

• Les sujets recevant actuellement des doses "d'entretien" de chimiothérapie sont éligibles et la nécessité d'une prophylaxie intrathécale avant l'approvisionnement est laissée à la discrétion de l'investigateur. Les doses d'entretien de chimiothérapie systémique sont définies comme méthotrexate ≤ 30 mg/m2/semaine, mercaptopurine ≤ 100 mg/m2/jour et vincristine ≤ 2 mg/28 jours. Le traitement d'entretien chez les patients atteints de leucémie Ph+ peut également contenir des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ciblant BCR-ABL, à la discrétion de l'investigateur. Un traitement d'entretien contenant des corticostéroïdes n'est autorisé que si les corticostéroïdes sont administrés > 14 jours avant l'approvisionnement.

Critères d'exclusion pour l'approvisionnement en cellules

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne peuvent pas être inscrits à cette étude :

• Sujets atteints de LAL CD19+ fulminante en rechute qui progresse rapidement avec des lymphoblastes circulants qui augmentent proportionnellement à > 50 % des globules blancs circulants.
• La chimiothérapie intrathécale pourra se poursuivre entre le prélèvement cellulaire et la chimiothérapie lymphodéplétive.
• Enceinte ou allaitante (Remarque : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future si le lait est collecté pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions comprennent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie, ou un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins cinq ans.
• Les sujets ne doivent pas avoir de tumeur à un endroit où l'élargissement pourrait entraîner une obstruction des voies respiratoires.
• Les sujets peuvent ne pas avoir un besoin en oxygène tel que défini par l'oxymétrie de pouls de <90 % à l'air ambiant.
• Les sujets ne doivent pas avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % (fraction de raccourcissement < 27 % pour les sujets pédiatriques) telle que mesurée par échocardiogramme ou MUGA.
• Les patients atteints des infections virales systémiques suivantes seront exclus : VIH actif, HTLV, VHB, VHC (les tests peuvent être en attente au moment de l'obtention des cellules ; seuls les échantillons confirmant l'absence d'infection active seront utilisés pour générer des cellules transduites). Remarque : Pour répondre à l'éligibilité, les sujets doivent être positifs pour les anticorps anti-VIH ou la charge virale du VIH, négatifs pour les anticorps HTLV1 et 2 ou PCR négatifs pour les HTLV1 et 2, négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B, ou négatifs pour les anticorps du VHC ou la charge virale du VHC. .
• Les patients qui suivent un traitement pour d'autres infections actives non contrôlées (non référencées ci-dessus) avec résolution des signes/symptômes ne sont pas exclus. Les infections isolées des voies respiratoires supérieures non grippales, non VRS ne sont pas exclues. Les autres infections actives non contrôlées seront exclues.
• Avant l'achat, utilisation actuelle de corticostéroïdes systémiques à des doses ≥ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent ; ceux recevant <10 mg/jour peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur. (Remarque : l'utilisation de corticostéroïdes à des doses à la discrétion du médecin traitant est autorisée après l'approvisionnement jusqu'au début de la lymphodéplétion. L'utilisation de corticostéroïdes est contre-indiquée après la perfusion d'iC9-CAR19 sauf si médicalement nécessaire, par exemple pour traiter le SRC).
• Le remplacement physiologique par l'hydrocortisone est autorisé à des doses de 6 à 12 mg/m2/jour ou équivalent.
• A reçu un traitement à base d'anticorps anti-CD19 ou une chimiothérapie cytotoxique non décrite comme un traitement d'entretien (dans les 2 semaines suivant l'achat par section).

Critères d'inclusion pour la lymphodéplétion :

• LAL à précurseurs B récidivante ou réfractaire, confirmée par la présence de blastes dans le sang ou la moelle osseuse (≥ 5 %) ou dans tout site extramédullaire. Les sujets qui ont déjà obtenu une rémission sans maladie résiduelle mesurable (MRM) détectable par cytométrie en flux multiparamètre, et qui ont redéveloppé une MRD CD19+ mesurée par cytométrie en flux multiparamètre sont éligibles, à condition que la durée de la première RC MRD négative était < 1 an, la durée de la RC1 MRM-négative ≥ 1 an et réfractaire à ≥ 1 cycle de traitement pour le traitement de la récidive/rechute MRM, ou de la récidive MRM lors de la deuxième RC morphologique ou ultérieure. De plus, les sujets qui ont une MRD CD19+ persistante mesurée par cytométrie en flux multiparamètre après 3 cycles de chimiothérapie initiale, et qui ont une MRD CD19+ persistante après un ou plusieurs cycles de blinatumomab sont éligibles pour participer. Étant donné que la leucémie du SNC n'est pas curable avec les thérapies conventionnelles, les sujets qui remplissaient le critère d'inclusion pour la leucémie du SNC au moment de l'approvisionnement seront éligibles pour la lymphodéplétion même si la chimiothérapie intrathécale ou systémique a rendu leur liquide céphalo-rachidien exempt de lymphoblastes avant la lymphodéplétion.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Les sujets qui ont reçu un traitement antérieur avec des anticorps murins doivent avoir une documentation sur l'absence d'anticorps humains anti-souris (HAMA) avant la lymphodéplétion dans cette étude.

Démontrer une fonction rénale et hépatique adéquate telle que définie ci-dessous ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 72 heures précédant la lymphodéplétion.

• Pour les patients pédiatriques, une fonction rénale adéquate est définie comme suit :

Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) Homme/Femme 3 à <6 ans ≤0,8 6 à <10 ans ≤1 10 à <13 ans ≤1,2 13 à <16 ans (Homme) ≤1,5/ (Femme) ≤1,4 16 à <18 ans (Homme) ≤1,7/(Femme) ≤1,4

• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude.
• Pour les sujets qui reçoivent une chimiothérapie entre le prélèvement cellulaire et la lymphodéplétion, des périodes de sevrage telles que décrites dans les sections 4.4.5 à 4.4.11 des critères d'exclusion entre la chimiothérapie et le début de la lymphodéplétion seront nécessaires.
• Les sujets doivent avoir des cellules T activées transduites autologues qui répondent aux critères d'acceptation du certificat d'analyse (CofA).

Critères d'exclusion pour la lymphodéplétion

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne peuvent pas être inscrits à cette étude :

• Enceinte ou allaitante (Remarque : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future si le lait est collecté pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions comprennent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie, ou un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins cinq ans.
• Les sujets ne doivent pas avoir de tumeur à un endroit où l'élargissement pourrait entraîner une obstruction des voies respiratoires.
• Les sujets peuvent ne pas avoir un besoin en oxygène tel que défini par l'oxymétrie de pouls de <90 % à l'air ambiant.
• Traitement avec n'importe quel médicament expérimental dans les 14 jours (c'est-à-dire deux semaines) avant la lymphodéplétion ou a reçu des vaccins contre les tumeurs au cours des cinq semaines précédant la lymphodéplétion.
• Le sujet a reçu de l'asparaginase pégylée ≤ 3 semaines avant la lymphodéplétion.
• Radiothérapie sur un site non-SNC terminée <1 semaine avant la lymphodéplétion, ou radiothérapie dirigée vers le SNC terminée <7 semaines avant la lymphodéplétion.
• Le sujet reçoit les médicaments suivants moins d'une semaine avant la lymphodéplétion : chimiothérapie de sauvetage (par ex. clofarabine, cytosine arabinoside > 100 mg/m2, anthracyclines, cyclophosphamide, méthotrexate ≥ 25 mg/m2).
• Tout médicament systémique utilisé pour la GVHD doit être arrêté > 3 semaines avant la lymphodéplétion (par ex. inhibiteurs de la calcineurine, méthotrexate ou autres agents chimiothérapeutiques, mycophénolyate, rapamycine, thalidomide ou anticorps immunosuppresseurs tels que anti-CD20 (rituximab), anti-TNF, anti-IL6 ou anti-IL6R, stéroïdes systémiques).
• Les médicaments suivants doivent être arrêtés avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive : inhibiteurs de la tyrosine kinase, hydroxyurée, vincristine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, méthotrexate < 25 mg/m2, cytosine arabinoside < 100 mg/m2/jour et asparaginase ( non pégylé). Ces médicaments ne doivent pas être administrés en concomitance ou après une chimiothérapie lymphodéplétive.
• La prophylaxie du SNC ou le traitement de la leucémie du SNC par méthotrexate intrathécal, cytarabine et/ou hydrocortisone doivent être arrêtés avant la chimiothérapie lymphodéplétive.
• Les patients atteints des infections virales systémiques suivantes seront exclus : VIH actif, HTLV, VHB, VHC. Remarque : Pour répondre à l'éligibilité, les sujets doivent être négatifs pour les anticorps anti-VIH ou la charge virale du VIH, négatifs pour les anticorps HTLV1 et 2 ou PCR négatifs pour les HTLV1 et 2, négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou négatifs pour les anticorps du VHC ou la charge virale du VHC.
• Les patients qui suivent un traitement pour d'autres infections actives non contrôlées (non référencées ci-dessus) avec résolution des signes/symptômes ne sont pas exclus. Les infections isolées des voies respiratoires supérieures non grippales, non VRS ne sont pas exclues. Les autres infections actives non contrôlées seront exclues.
• Utilisation de corticostéroïdes systémiques à des doses ≥ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent ; ceux recevant <10 mg/jour peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur. (Remarque : l'utilisation de corticostéroïdes à des doses à la discrétion du médecin traitant est autorisée après l'approvisionnement jusqu'au début de la lymphodéplétion.).

Le remplacement physiologique par l'hydrocortisone est autorisé à 6-12 mg/m2/jour, ou équivalent.

Critères d'inclusion - Infusion cellulaire iC9-CAR19

• Les sujets doivent remplir tous les critères d'inclusion suivants pour participer à cette étude :
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude.

Critères d'exclusion - Perfusion cellulaire iC9-CAR19

• Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne peuvent pas être inscrits à cette étude :
• L'utilisation de corticostéroïdes est contre-indiquée après la perfusion d'iC9-CAR19, sauf si médicalement nécessaire (par exemple, pour traiter le SRC).
• Une maladie systémique incontrôlée grave ou des toxicités qui se développent après une lymphodéplétion peuvent entraîner l'exclusion de la perfusion cellulaire à la discrétion de l'investigateur.
• A reçu des perfusions de lymphocytes de donneur (DLI) ≤ 6 semaines avant l'administration du produit de cellules T iC9-CAR19.
• A reçu tout anticorps lytique ou toxique des lymphocytes T (par ex. alemtuzumab) ≤ 8 semaines avant l'administration du produit cellulaire iC9-CAR19 T (les niveaux lytiques résiduels peuvent détruire les cellules T iC9-CAR19 perfusées et/ou empêcher leur expansion in vivo).

Critères d'inclusion avant la lymphodéplétion pour la deuxième perfusion

• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Documentation de l'absence d'anticorps humains anti-souris (HAMA). Démontrer une fonction rénale et hépatique adéquate telle que définie ci-dessous ; tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 72 heures précédant la lymphodéplétion.

Le sujet répond à au moins un des critères suivants :

• Récupération des lymphocytes B (définie comme un nombre absolu de cellules CD19+ > 50/μL dans le sang ou les lymphocytes B CD19+ de la moelle osseuse ≥ 0,5 % des cellules aspirées de la moelle par cytométrie en flux) dans les 6 mois suivant la perfusion initiale. Les sujets qui répondent à ces critères dans les 6 mois suivant la perfusion initiale peuvent commencer une lymphodéplétion à une date postérieure à 6 mois après la perfusion initiale.
• MRD positif (défini comme ≥0,01 % tel qu'évalué par cytométrie en flux multiparamètre) avec l'expression de CD19+ à tout moment après la perfusion initiale.
• Au moins 4 semaines se sont écoulées depuis la perfusion initiale de cellules T iC9-CAR19.
• Les sujets ont résolu/récupéré les symptômes du SRC et/ou de l'ICANS qui se sont développés après une perfusion antérieure de lymphocytes T iC9-CAR19.
• Les sujets doivent avoir des cellules T activées transduites autologues qui répondent aux critères d'acceptation du certificat d'analyse (CofA). Le sujet doit avoir suffisamment de cellules disponibles ou avoir suffisamment de sang périphérique stocké pour fabriquer des cellules T iC9-CAR19 supplémentaires.

Critères d'exclusion de la lymphodéplétion pour la deuxième perfusion

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne peuvent pas recevoir une deuxième perfusion dans le cadre de cette étude :

• Enceinte ou allaitante (Remarque : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future si le lait est collecté pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions comprennent le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer in situ du col de l'utérus ou de la vessie, ou un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins cinq ans.
• Les sujets ne doivent pas avoir de tumeur à un endroit où l'élargissement pourrait entraîner une obstruction des voies respiratoires.
• Les sujets peuvent ne pas avoir un besoin en oxygène tel que défini par l'oxymétrie de pouls de <90 % à l'air ambiant.
• Les patients sous traitement pour une infection active non contrôlée avec résolution des signes/symptômes ne sont pas exclus. Les infections isolées des voies respiratoires supérieures non grippales, non VRS ne sont pas exclues. Les autres infections actives non contrôlées seront exclues.
• Utilisation de corticostéroïdes systémiques à des doses ≥ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent ; ceux recevant <10 mg/jour peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur. (Remarque : l'utilisation de corticostéroïdes à des doses à la discrétion du médecin traitant est autorisée après l'approvisionnement jusqu'au début de la lymphodéplétion.).

Le remplacement physiologique par l'hydrocortisone est autorisé à 6-12 mg/m2/jour, ou équivalent.

Critères d'inclusion - Deuxième perfusion cellulaire iC9-CAR19

Les sujets doivent remplir tous les critères d'inclusion suivants pour recevoir une deuxième perfusion de cellules iC9-CAR19 dans cette étude :

Critères d'exclusion - Deuxième perfusion cellulaire iC9-CAR19

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne peuvent pas recevoir une deuxième perfusion de cellules iC9-CAR19 dans cette étude :

• L'utilisation de corticostéroïdes est contre-indiquée après la perfusion d'iC9-CAR19, sauf si médicalement nécessaire (par exemple, pour traiter le SRC).
• Une maladie systémique incontrôlée grave ou des toxicités qui se développent après une lymphodéplétion peuvent entraîner l'exclusion de la perfusion cellulaire à la discrétion de l'investigateur