Podání autologního antigenu CAR-T CD19 s indukovatelným bezpečnostním spínačem u pacientů s relabující/refrakterní ALL

Všechna klinická a laboratorní data požadovaná pro určení způsobilosti musí být k dispozici v lékařském/výzkumném záznamu subjektu, který bude sloužit jako zdrojový dokument. Subjektům mohou být podány transfuze krevních produktů k dosažení hladiny hemoglobinu > 7,0 g/dl a počtu krevních destiček > 20 000 na μl.

Poznámka: Během období po odběru buněk a během produkce T-buněk iC9-CAR19 je subjektům umožněno dostávat standardní péči intervenční terapie pro ALL ke zvládnutí jejich onemocnění, pokud se ošetřující lékař domnívá, že je to v nejlepším zájmu subjektu Společná kritéria pro zařazení pro všechny předměty

• Písemný informovaný souhlas s odběrem podepsaný subjektem nebo zákonným zástupcem pediatrického subjektu a oprávnění HIPAA
• Věk 3 až 17 let pro pediatrické subjekty (hmotnost musí být ≥ 10 kg), ≥ 18 až 70 let pro dospělé v době souhlasu.
• Karnofského skóre > 60 %, pokud je ≥16 let, nebo Lanskyho výkonnostní skóre vyšší než 60 %, pokud je <16 let.

Prokázat adekvátní funkci ledvin a jater, jak je definováno níže; všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 72 hodin před:

Systémová laboratorní hodnota Renální* Sérový kreatinin (sCr) ≤ 1,5 × ULN) Jaterní: Celkový bilirubin (tBili) ≤ 1,5 × ULN, pokud to není přisouzeno Gilbertovu syndromu Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × ULN Alanin × ULN) ⤉ AL

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před odběrem. Poznámka: Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou premenarchální, chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo pokud nejsou přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• Ženy a muži ve fertilním věku musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat dvě formy účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu až do 3 měsíců po ukončení léčby. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody. Ženy účastnící se budou informovat své mužské partnery, že musí používat metody antikoncepce požadované protokolem.
• Muži s partnerkami musí mít předchozí vazektomii nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce (tj. metoda s dvojitou bariérou: kondom plus spermicidní činidlo) počínaje první dávkou studované terapie do 3 měsíců po poslední dávce studované terapie . Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.

Inkluzní kritéria pro získávání buněk

• Recidivující nebo refrakterní prekurzorové B buňky VŠECHNY:

  • 2. nebo větší relaps kostní dřeně nebo centrálního nervového systému (CNS),
  • Jakýkoli relaps kostní dřeně nebo CNS > 100 dní po alogenní transplantaci kmenových buněk, Primární refrakterní ALL definovaná jako žádná kompletní odpověď po 2 cyklech standardního režimu chemoterapie, nebo
  • Pro dospělé subjekty: první relaps kostní dřeně nebo CNS s trváním prvního CR < 1 rok nebo trváním CR1 ≥ 1 rok a refrakterní na ≥ 1 cyklus terapie pro léčbu relapsu
  • Subjekty s izolovaným extramedulárním onemocněním mimo CNS budou způsobilé, pokud budou splněna výše uvedená kritéria doby remise pro recidivy kostní dřeně a CNS nebo primární refrakterní ALL a biopsie pro extramedulární onemocnění potvrdí expresi CD19
  • Pro pediatrické subjekty: první kostní dřeň, CNS nebo izolovaný extramedulární relaps mimo CNS refrakterní na více než 1 cyklus standardní terapie pro relapsující ALL
  • Zatímco aktivní leukémie CNS3 bude vyloučena, účast bude umožněna subjektům se souběžným onemocněním CNS3 a relapsem kostní dřeně, kteří před zařazením reagovali na terapii zaměřenou na CNS. Mezi lymfodepleční chemoterapií a buněčnou infuzí bude možné pokračovat intratekální chemoterapií.
  • Subjekty s onemocněním CNS2 a souběžným relapsem kostní dřeně budou způsobilé. Mezi lymfodepleční chemoterapií a buněčnou infuzí bude možné pokračovat intratekální chemoterapií
  • Subjekty, které dříve dosáhly remise bez detekovatelného měřitelného reziduálního onemocnění (MRD) pomocí multiparametrové průtokové cytometrie a u kterých se znovu vyvinula CD19+ MRD měřená multiparametrovou průtokovou cytometrií, budou způsobilí za předpokladu, že trvání první MRD-negativní CR byla < 1 rok, MRD-negativní trvání CR1 ≥ 1 rok a refrakterní na ≥ 1 cyklus terapie pro léčbu recidivy MRD nebo k opětovnému objevení MRD během druhé nebo následující CR.
  • Jedinci, kteří mají perzistentní CD19+ MRD měřenou multiparametrovou průtokovou cytometrií po 3 cyklech úvodní chemoterapie a mají perzistenci CD19+ MRD po jednom nebo více cyklech blinatumomabu.
• Subjekty s Ph+ ALL budou způsobilé, pokud selhaly ≥ 2 inhibitory tyrosinkinázy ABL, relabovaly po transplantaci alogenních kmenových buněk nebo mají CD19+ MRD. Subjekty s bodovou mutací kinázy T315I ABL budou způsobilé, pokud selhala léčba obsahující ponatinib, bez ohledu na počet předchozích inhibitorů tyrosinkinázy ABL.
• CD19 pozitivita lymfoblastů potvrzená průtokovou cytometrií nebo IHC podle institucionálních standardů.
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.

• Prokázat adekvátní funkci ledvin a jater, jak je definováno níže; všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 72 hodin před nákupem.

  *U pediatrických pacientů je adekvátní funkce ledvin definována následovně: Věk Maximální sérový kreatinin (mg/dl) Obě (muž, žena) 3 až <6 let ≤0,8 6 až <10 let ≤1 10 až <13 let ≤1,2 13 do <16 let (Muž) ≤1,5 ​​/ Žena ≤1,4 16 až <18 let (Muž) ≤1,7 / Žena ≤1,4

• Subjekty, které v současné době dostávají "udržovací" dávky chemoterapie, jsou způsobilé a potřeba intratekální profylaxe před odběrem je ponechána na uvážení zkoušejícího. Udržovací dávky systémové chemoterapie jsou definovány jako metotrexát ≤ 30 mg/m2/týden, merkaptopurin ≤ 100 mg/m2/den a vinkristin ≤ 2 mg/28 dní. Udržovací terapie u pacientů s Ph+ leukémií může podle uvážení zkoušejícího také obsahovat inhibitory tyrosinkinázy (TKI) zacílené na BCR-ABL. Udržovací léčba obsahující kortikosteroidy je povolena pouze v případě, že jsou kortikosteroidy podávány > 14 dní před odběrem.

Kritéria vyloučení pro získávání buněk

Do této studie nemohou být zapsáni subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií:

• Subjekty s relabující fulminantní CD19+ ALL, která rychle progreduje s cirkulujícími lymfoblasty, které rostou v poměru k >50 % cirkulujících bílých krvinek.
• Mezi odběrem buněk a lymfodepleční chemoterapií bude umožněno pokračovat intratekální chemoterapií.
• Těhotné nebo kojící (Poznámka: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, pokud je mléko odebíráno během studie matky).
• Má známou další malignitu, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku nebo močového měchýře nebo jinou rakovinu, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň pěti let.
• Subjekty nesmí mít nádor v místě, kde by zvětšení mohlo způsobit obstrukci dýchacích cest.
• Subjekty nemusí mít potřebu kyslíku definovanou pulzní oxymetrií < 90 % na vzduchu v místnosti.
• Subjekty nesmí mít ejekční frakci levé komory < 40 % (zkracovací frakce < 27 % u pediatrických subjektů), jak bylo změřeno pomocí echokardiogramu nebo MUGA.
• Pacienti s následujícími systémovými virovými infekcemi budou vyloučeni: aktivní HIV, HTLV, HBV, HCV (testy mohou být v době odběru buněk nevyřízené; k vytvoření transdukovaných buněk budou použity pouze vzorky potvrzující nepřítomnost aktivní infekce). Poznámka: Pro splnění způsobilosti se vyžaduje, aby subjekty nebyly pozitivní na protilátky proti HIV nebo virovou zátěž HIV, negativní na protilátky HTLV1 a 2 nebo PCR negativní na HTLV1 a 2, negativní na povrchový antigen hepatitidy B nebo negativní na protilátky proti HCV nebo virovou zátěž HCV .
• Pacienti, kteří jsou léčeni pro jiné aktivní nekontrolované infekce (neuvedené výše) s vymizením známek/symptomů, nejsou vyloučeni. Nejsou vyloučeny ne-chřipkové, non-RSV, izolované infekce horních cest dýchacích. Ostatní aktivní nekontrolované infekce budou vyloučeny.
• Před odběrem současné užívání systémových kortikosteroidů v dávkách ≥10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu; ti, kteří dostávají <10 mg/den, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího. (Poznámka: Použití kortikosteroidů v dávkách dle uvážení ošetřujícího lékaře je povoleno po odběru až do začátku lymfodeplece. Použití kortikosteroidů je po infuzi iC9-CAR19 kontraindikováno, pokud to není z lékařského hlediska nezbytné, např. k léčbě CRS).
• Fyziologická náhrada hydrokortisonem je povolena v dávkách 6-12 mg/m2/den nebo ekvivalentních.
• Přijatá léčba na bázi protilátek proti CD19 nebo cytotoxická chemoterapie, která není popsána jako udržovací léčba (do 2 týdnů od odběru na sekci).

Kritéria zahrnutí pro lymfodepleci:

• Recidivující nebo refrakterní prekurzorová B lymfocytární ALL, potvrzená přítomností blastů v krvi nebo kostní dřeni (≥5 %) nebo v jakémkoli extramedulárním místě. Subjekty, které dříve dosáhly remise bez detekovatelné měřitelné reziduální nemoci (MRD) pomocí multiparametrové průtokové cytometrie a u kterých se znovu vyvinula CD19+ MRD měřená multiparametrovou průtokovou cytometrií, jsou způsobilí, za předpokladu, že trvání první MRD-negativní CR byl < 1 rok, trvání MRD-negativní CR1 ≥1 rok a refrakterní na ≥1 cyklus terapie pro léčbu recidivy/recidivy MRD nebo recidivy MRD u druhé nebo následující morfologické CR. Dále jsou způsobilí k účasti jedinci, kteří mají perzistentní CD19+ MRD měřenou multiparametrovou průtokovou cytometrií po 3 cyklech úvodní chemoterapie a mají perzistenci CD19+ MRD po jednom nebo více cyklech blinatumomabu. Protože leukémie CNS není léčitelná konvenčními terapiemi, subjekty, které v době odběru splnily zařazovací kritérium pro leukémii CNS, budou způsobilé pro lymfodepleci, i když intratekální nebo systémová chemoterapie způsobila, že jejich mozkomíšní mok byl zbaven lymfoblastů před lymfodeplecí.
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
• Subjekty, které byly předtím léčeny myšími protilátkami, musí mít dokumentaci nepřítomnosti lidských protilátek proti myším (HAMA) před lymfodeplecí v této studii.

Prokázat adekvátní funkci ledvin a jater, jak je definováno níže; všechny screeningové laboratoře by měly být získány do 72 hodin před lymfodeplecí.

• Pro pediatrické pacienty je adekvátní funkce ledvin definována následovně:

Věk Maximum sérového kreatininu (mg/dl) Oba muži/ženy 3 až <6 let ≤0,8 6 až <10 let ≤1 10 až <13 let ≤1,2 13 až <16 let (muži) ≤1,5/ (ženy) ≤1,4 16 až <18 let (muži) ≤1,7/(ženy) ≤1,4

• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.
• Pro subjekty, které dostávají chemoterapii mezi odběrem buněk a lymfodeplecí, budou mezi chemoterapií a počátkem lymfodeplece vyžadovány vymývací období, jak je popsáno v oddílech 4.4.5 až 4.4.11 kritérií pro vyloučení.
• Subjekty musí mít autologní transdukované aktivované T buňky, které splňují kritéria přijatelnosti Certificate of Analysis (CofA).

Kritéria vyloučení pro lymfodepleci

Do této studie nemohou být zapsáni subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií:

• Těhotné nebo kojící (Poznámka: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, pokud je mléko odebíráno během studie matky).
• Má známou další malignitu, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku nebo močového měchýře nebo jinou rakovinu, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň pěti let.
• Subjekty nesmí mít nádor v místě, kde by zvětšení mohlo způsobit obstrukci dýchacích cest.
• Subjekty nemusí mít potřebu kyslíku definovanou pulzní oxymetrií < 90 % na vzduchu v místnosti.
• Léčba jakýmkoliv hodnoceným lékem během 14 dnů (tj. dvou týdnů) před lymfodeplecí nebo byla podána jakákoliv vakcína proti nádoru během předchozích pěti týdnů před lymfodeplecí.
• Subjekt dostával pegylovanou asparaginázu ≤ 3 týdny před lymfodeplecí.
• Radioterapie na místo mimo CNS dokončená < 1 týden před lymfodeplecí nebo ozařování řízené CNS dokončené < 7 týdnů před lymfodeplecí.
• Subjekt dostává následující léky <1 týden před lymfodeplecí: záchranná chemoterapie (např. klofarabin, cytosinarabinosid > 100 mg/m2, antracykliny, cyklofosfamid, methotrexát ≥ 25 mg/m2).
• Jakýkoli systémový lék používaný k GVHD musí být vysazen > 3 týdny před lymfodeplecí (např. inhibitory kalcineurinu, metotrexát nebo jiná chemoterapeutická léčiva, mykofenolyát, rapamycin, thalidomid nebo imunosupresivní protilátky, jako jsou anti-CD20 (rituximab), anti-TNF, anti-IL6 nebo anti-IL6R, systémové steroidy).
• Před zahájením lymfodepleční chemoterapie musí být vysazeny následující léky: inhibitory tyrosinkinázy, hydroxyurea, vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-thioguanin, metotrexát <25 mg/m2, cytosinarabinosid <100 mg/m2/den a asparagináza ( nepegylované). Tyto léky by neměly být podávány současně nebo po lymfodepleční chemoterapii.
• CNS profylaxe nebo léčba leukémie CNS intratekální léčbou methotrexátem, cytarabinem a/nebo hydrokortisonem musí být ukončena před lymfodepleční chemoterapií.
• Pacienti s následujícími systémovými virovými infekcemi budou vyloučeni: aktivní HIV, HTLV, HBV, HCV. Poznámka: Pro splnění způsobilosti se vyžaduje, aby subjekty byly negativní na protilátky HIV nebo virovou nálož HIV, negativní na protilátky HTLV1 a 2 nebo PCR negativní na HTLV1 a 2, negativní na povrchový antigen hepatitidy B nebo negativní na protilátky proti HCV nebo virovou nálož HCV.
• Pacienti, kteří jsou léčeni pro jiné aktivní nekontrolované infekce (neuvedené výše) s vymizením známek/symptomů, nejsou vyloučeni. Nejsou vyloučeny ne-chřipkové, non-RSV, izolované infekce horních cest dýchacích. Ostatní aktivní nekontrolované infekce budou vyloučeny.
• Použití systémových kortikosteroidů v dávkách ≥10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu; ti, kteří dostávají <10 mg/den, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího. (Poznámka: Použití kortikosteroidů v dávkách dle uvážení ošetřujícího lékaře je povoleno po odběru až do začátku lymfodeplece.).

Fyziologická náhrada hydrokortisonem je povolena v dávce 6-12 mg/m2/den nebo ekvivalentní.

Kritéria zahrnutí - infuze buněk iC9-CAR19

• Subjekty, aby se mohly zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.

Kritéria vyloučení - infuze buněk iC9-CAR19

• Do této studie nemohou být zapsáni subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií:
• Použití kortikosteroidů je po infuzi iC9-CAR19 kontraindikováno, pokud to není z lékařského hlediska nezbytné (např. k léčbě CRS).
• Závažné systémové nekontrolované onemocnění nebo toxicity, které se vyvinou po lymfodepleci, mohou podle uvážení zkoušejícího vyvolat vyloučení z buněčné infuze.
• Obdrželi jakékoli infuze lymfocytů dárce (DLI) ≤ 6 týdnů před podáním produktu iC9-CAR19 T buněk.
• Obdržel jakoukoli lytickou nebo toxickou protilátku T buněk (např. alemtuzumab) ≤ 8 týdnů před podáním produktu iC9-CAR19 T lymfocytů (zbytkové lytické hladiny mohou zničit infundované iC9-CAR19 T lymfocyty a/nebo zabránit jejich in vivo expanzi).

Kritéria zahrnutí před lymfodeplecí pro druhou infuzi

• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
• Dokumentace nepřítomnosti lidských protilátek proti myším (HAMA). Prokázat adekvátní funkci ledvin a jater, jak je definováno níže; všechny screeningové laboratoře by měly být získány do 72 hodin před lymfodeplecí.

Předmět splňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

• Regenerace B lymfocytů (definovaná jako absolutní počet CD19+ lymfocytů > 50/μl v krvi nebo kostní dřeni CD19+ B lymfocyty ≥ 0,5 % aspirovaných buněk dřeně průtokovou cytometrií) do 6 měsíců od počáteční infuze. U jedinců, kteří splňují tato kritéria během 6 měsíců od počáteční infuze, může být zahájena lymfodeplece později než 6 měsíců od počáteční infuze.
• MRD pozitivní (definováno jako ≥0,01 % jak bylo hodnoceno multiparametrovou průtokovou cytometrií) s expresí CD19+ kdykoli po počáteční infuzi.
• Od počáteční infuze iC9-CAR19 T buněk uplynuly alespoň 4 týdny.
• U subjektů se vyřešily/obnovily symptomy z CRS a/nebo ICANS, které se vyvinuly po předchozí infuzi iC9-CAR19 T buněk.
• Subjekty musí mít autologní transdukované aktivované T buňky, které splňují kritéria přijatelnosti Certificate of Analysis (CofA). Subjekt musí mít dostatek dostupných buněk nebo mít dostatek skladované periferní krve k výrobě dalších iC9-CAR19 T buněk.

Kritéria vyloučení pro lymfodepleci pro druhou infuzi

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií nemohou v rámci této studie dostat druhou infuzi:

• Těhotné nebo kojící (Poznámka: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, pokud je mléko odebíráno během studie matky).
• Má známou další malignitu, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární rakovinu kůže, in situ rakovinu děložního čípku nebo močového měchýře nebo jinou rakovinu, pro kterou byl subjekt bez onemocnění po dobu alespoň pěti let.
• Subjekty nesmí mít nádor v místě, kde by zvětšení mohlo způsobit obstrukci dýchacích cest.
• Subjekty nemusí mít potřebu kyslíku definovanou pulzní oxymetrií < 90 % na vzduchu v místnosti.
• Pacienti, kteří jsou léčeni aktivními nekontrolovanými infekcemi s ústupem známek/symptomů, nejsou vyloučeni. Nejsou vyloučeny ne-chřipkové, non-RSV, izolované infekce horních cest dýchacích. Ostatní aktivní nekontrolované infekce budou vyloučeny.
• Použití systémových kortikosteroidů v dávkách ≥10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu; ti, kteří dostávají <10 mg/den, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího. (Poznámka: Použití kortikosteroidů v dávkách dle uvážení ošetřujícího lékaře je povoleno po odběru až do začátku lymfodeplece.).

Fyziologická náhrada hydrokortisonem je povolena v dávce 6-12 mg/m2/den nebo ekvivalentní.

Kritéria zahrnutí - Druhá infuze buněk iC9-CAR19

Subjekty musí splnit všechna následující kritéria pro zařazení, aby dostali druhou infuzi buněk iC9-CAR19 v této studii:

Kritéria vyloučení - Druhá infuze buněk iC9-CAR19

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií nemohou v této studii dostat druhou infuzi buněk iC9-CAR19:

• Použití kortikosteroidů je po infuzi iC9-CAR19 kontraindikováno, pokud to není z lékařského hlediska nezbytné (např. k léčbě CRS).
• Závažné systémové nekontrolované onemocnění nebo toxicity, které se vyvinou po lymfodepleci, mohou podle uvážení zkoušejícího vyvolat vyloučení z buněčné infuze