Toediening van autoloog CAR-T CD19-antigeen met induceerbare veiligheidsschakelaar bij patiënten met recidiverende/refractaire ALL

Alle klinische en laboratoriumgegevens die nodig zijn om te bepalen of u in aanmerking komt, moeten beschikbaar zijn in het medisch/onderzoeksdossier van de proefpersoon, dat als brondocument zal dienen. Proefpersonen kunnen worden getransfundeerd met bloedproducten om een ​​hemoglobinegehalte > 7,0 g/dl en een aantal bloedplaatjes > 20.000 per μl te verkrijgen.

Opmerking: Gedurende de periode na het verkrijgen van cellen en tijdens de productie van iC9-CAR19-T-cellen, mogen proefpersonen de standaardbehandeling van interveniërende therapie voor ALL krijgen om hun ziekte te beheersen als de behandelend arts van mening is dat dit in het belang van de proefpersoon is. alle onderwerpen

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor aanschaf ondertekend door proefpersoon of wettelijke voogd van een pediatrische proefpersoon en HIPAA-autorisatie
• Leeftijd van 3 tot 17 jaar voor pediatrische proefpersonen (gewicht moet ≥ 10 kg zijn), ≥ 18 tot 70 jaar voor volwassenen op het moment van toestemming.
• Karnofsky-score > 60%, indien ≥16 jaar oud, of Lansky-prestatiescore van meer dan 60% indien <16 jaar oud.

Demonstreer een adequate nier- en leverfunctie zoals hieronder gedefinieerd; alle screeningslabs binnen 72 uur voorafgaand aan:

Systeem Laboratoriumwaarde Renaal* Serumcreatinine (sCr) ≤ 1,5 × ULN) Lever: Totaal bilirubine (tBili) ≤ 1,5 × ULN, tenzij toegeschreven aan het syndroom van Gilbert Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 × ULN

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de verkrijging een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Opmerking: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze premenarchaal, chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden.
• Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteit of om twee vormen van effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 3 maanden na stopzetting van de behandeling. De twee anticonceptiemethoden kunnen bestaan ​​uit twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode. Vrouwelijke deelnemers zullen hun mannelijke partners informeren dat ze de methoden van anticonceptie moeten gebruiken die door het protocol worden vereist.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. dubbele barrièremethode: condoom plus zaaddodend middel) vanaf de eerste dosis studietherapie tot 3 maanden na de laatste dosis studietherapie . Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om onderzoeksprocedures te begrijpen en na te leven.

Opnamecriteria voor celaankoop

• Recidiverende of refractaire precursor B-cel ALL:

  • 2e of grotere terugval in beenmerg of centraal zenuwstelsel (CZS),
  • Elke beenmerg- of CZS-terugval >100 dagen na allogene stamceltransplantatie, Primaire refractaire ALL gedefinieerd als geen volledige respons na 2 cycli van een standaard chemotherapieregime, of
  • Voor volwassen proefpersonen: eerste beenmerg- of CZS-terugval met duur van eerste CR <1 jaar, of CR1-duur ≥1 jaar en refractair voor ≥1 therapiecyclus voor behandeling van terugval
  • Proefpersonen met geïsoleerde niet-CZS extramedullaire ziekte komen in aanmerking zolang aan de bovenstaande criteria voor remissie van beenmerg en CZS of primaire refractaire ALL wordt voldaan en de biopsie voor extramedullaire ziekte CD19-expressie bevestigt
  • Voor pediatrische proefpersonen: eerste beenmerg-, CZS- of geïsoleerde niet-CZS extramedullaire recidief refractair voor meer dan 1 standaardtherapiecyclus voor recidiverende ALL
  • Hoewel actieve CNS3-leukemie zal worden uitgesloten, mogen proefpersonen met gelijktijdige CNS3-ziekte en beenmergterugval die voorafgaand aan de inschrijving op CNS-gerichte therapie hebben gereageerd, worden toegestaan. Intrathecale chemotherapie mag worden voortgezet tussen lymfodepletiechemotherapie en celinfusie.
  • Proefpersonen met CNS2-ziekte en gelijktijdige terugval van het beenmerg komen in aanmerking. Intrathecale chemotherapie mag worden voortgezet tussen lymfodepletiechemotherapie en celinfusie
  • Proefpersonen die eerder remissie hebben bereikt zonder detecteerbare meetbare residuele ziekte (MRD) door multi-parameter flowcytometrie, en die CD19+ MRD opnieuw hebben ontwikkeld, gemeten door multi-parameter flowcytometrie, komen in aanmerking, op voorwaarde dat de duur van de eerste MRD-negatieve CR was <1 jaar, MRD-negatieve CR1 duur ≥1 jaar en refractair voor ≥1 therapiecyclus voor behandeling van MRD-recidief, of MRD-terugkeer treedt op tijdens tweede of volgende CR.
  • Proefpersonen met aanhoudende CD19+ MRD, gemeten met multi-parameter flowcytometrie na 3 cycli van initiële chemotherapie, en aanhoudende CD19+ MRD na een of meer cycli van blinatumomab.
• Proefpersonen met Ph+ ALL komen in aanmerking als ze ≥ 2 ABL-tyrosinekinaseremmers hebben gefaald, een terugval hebben gehad na allogene stamceltransplantatie of CD19+ MRD hebben. Proefpersonen met de T315I ABL-kinasepuntmutatie komen in aanmerking als bij hen de behandeling met ponatinib niet heeft gefaald, ongeacht het aantal eerdere ABL-tyrosinekinaseremmers.
• CD19-positiviteit van lymfoblasten bevestigd door flowcytometrie of IHC volgens institutionele normen.
• Levensverwachting ≥ 12 weken.

• Demonstreer een adequate nier- en leverfunctie zoals hieronder gedefinieerd; alle screeningslabs moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de aanschaf worden verkregen.

  *Voor pediatrische patiënten wordt een adequate nierfunctie als volgt gedefinieerd: Leeftijd Maximaal serumcreatinine (mg/dl) Beide (mannelijk, vrouwelijk) 3 tot <6 jaar ≤0,8 6 tot <10 jaar ≤1 10 tot <13 jaar ≤1,2 13 tot <16 jaar (Man) ≤1,5 ​​/ Vrouw ≤1,4 16 tot <18 jaar (Man) ≤1,7 / Vrouw ≤1,4

• Proefpersonen die momenteel "onderhoudsdoses" chemotherapie krijgen, komen in aanmerking en de noodzaak van intrathecale profylaxe voorafgaand aan verkrijging wordt overgelaten aan het oordeel van de onderzoeker. Onderhoudsdoses van systemische chemotherapie zijn gedefinieerd als methotrexaat ≤30 mg/m2/week, mercaptopurine ≤100 mg/m2/dag en vincristine ≤ 2 mg/28 dagen. Onderhoudstherapie bij patiënten met Ph+ leukemie kan ook tyrosinekinaseremmers (TKI's) bevatten gericht op BCR-ABL, ter beoordeling van de onderzoeker. Onderhoudstherapie met corticosteroïden is alleen toegestaan ​​als corticosteroïden >14 dagen voor aanschaf zijn toegediend.

Uitsluitingscriteria voor celaankoop

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, kunnen niet worden ingeschreven voor dit onderzoek:

• Proefpersonen met recidiverende fulminante CD19+ ALL die snel voortschrijdt met circulerende lymfoblasten die stijgen in verhouding tot > 50% van circulerende witte bloedcellen.
• Intrathecale chemotherapie mag worden voortgezet tussen celverkrijging en lymfodepletiechemotherapie.
• Zwanger of borstvoeding (Opmerking: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik als de melk wordt verzameld terwijl de moeder wordt behandeld tijdens het onderzoek).
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhals- of blaaskanker of andere kanker waarvoor de patiënt al ten minste vijf jaar ziektevrij is.
• Proefpersonen mogen geen tumor hebben op een locatie waar vergroting luchtwegobstructie zou kunnen veroorzaken.
• Onderwerpen hebben mogelijk geen zuurstofbehoefte zoals gedefinieerd door pulsoximetrie van <90% op kamerlucht.
• Proefpersonen mogen geen linkerventrikelejectiefractie hebben van <40% (verkortingsfractie <27% voor pediatrische proefpersonen) zoals gemeten met een echocardiogram of MUGA.
• Patiënten met de volgende systemische virale infecties worden uitgesloten: actieve HIV, HTLV, HBV, HCV (testen kunnen in behandeling zijn op het moment van celverkrijging; alleen die monsters die het ontbreken van actieve infectie bevestigen, zullen worden gebruikt om getransduceerde cellen te genereren). Opmerking: Om aan de voorwaarden te voldoen, moeten proefpersonen niet positief zijn voor HIV-antilichaam of HIV-virale belasting, negatief voor HTLV1- en 2-antilichaam of PCR-negatief voor HTLV1 en 2, negatief voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen of negatief voor HCV-antilichaam of HCV-virale belasting .
• Patiënten die worden behandeld voor andere actieve ongecontroleerde infecties (hierboven niet genoemd) met herstel van tekenen/symptomen worden niet uitgesloten. Niet-influenza, niet-RSV, geïsoleerde bovenste luchtweginfecties zijn niet uitgesloten. Andere actieve ongecontroleerde infecties worden uitgesloten.
• Voorafgaand aan aanschaf huidig ​​gebruik van systemische corticosteroïden in doses ≥10 mg/dag prednison of equivalent daarvan; degenen die <10 mg / dag krijgen, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen. (Opmerking: het gebruik van corticosteroïden met doses naar goeddunken van de behandelend arts is toegestaan ​​na aanschaf tot het begin van lymfodepletie. Het gebruik van corticosteroïden is gecontra-indiceerd na iC9-CAR19-infusie, tenzij medisch noodzakelijk, bijvoorbeeld om CRS te behandelen).
• Fysiologische vervanging door hydrocortison is toegestaan ​​bij doses van 6-12 mg/m2/dag of equivalent.
• Op anti-CD19-antilichamen gebaseerde therapie of cytotoxische chemotherapie ontvangen die niet als onderhoudstherapie wordt beschreven (binnen 2 weken na aanschaf per sectie).

Opnamecriteria voor lymfodepletie:

• Recidiverende of refractaire precursor B-cel ALL, bevestigd door aanwezigheid van blasten in het bloed of beenmerg (≥5%) of op een extramedullaire plaats. Proefpersonen die eerder remissie hebben bereikt zonder detecteerbare meetbare residuele ziekte (MRD) door multi-parameter flowcytometrie, en die CD19+ MRD opnieuw hebben ontwikkeld gemeten door multi-parameter flowcytometrie komen in aanmerking, op voorwaarde dat de duur van de eerste MRD-negatieve CR was <1 jaar, MRD-negatieve CR1-duur ≥1 jaar en ongevoelig voor ≥1 therapiecyclus voor de behandeling van MRD-recidief/recidief, of MRD-recidief in tweede of volgende morfologische CR. Bovendien komen proefpersonen met persisterende CD19+ MRD, gemeten met multi-parameter flowcytometrie na 3 cycli van initiële chemotherapie, en persisterende CD19+ MRD na een of meer cycli van blinatumomab in aanmerking voor deelname. Omdat CZS-leukemie niet te genezen is met conventionele therapieën, komen proefpersonen die voldeden aan het inclusiecriterium voor CZS-leukemie op het moment van verkrijging in aanmerking voor lymfodepletie, zelfs als intrathecale of systemische chemotherapie hun cerebrospinale vloeistof vrij van lymfoblasten heeft gemaakt voorafgaand aan lymfodepletie.
• Levensverwachting ≥ 12 weken.
• Proefpersonen die eerder met muriene antilichamen zijn behandeld, moeten documentatie hebben over de afwezigheid van menselijke anti-muis-antilichamen (HAMA) voorafgaand aan lymfodepletie in dit onderzoek.

Demonstreer een adequate nier- en leverfunctie zoals hieronder gedefinieerd; alle screeningslaboratoria moeten binnen 72 uur voorafgaand aan lymfodepletie worden verkregen.

• Voor pediatrische patiënten wordt een adequate nierfunctie als volgt gedefinieerd:

Leeftijd Maximaal serumcreatinine (mg/dl) Zowel man als vrouw 3 tot <6 jaar ≤0,8 6 tot <10 jaar ≤1 10 tot <13 jaar ≤1,2 13 tot <16 jaar (Man) ≤1,5/ (Vrouw) ≤1,4 16 tot <18 jaar (Man) ≤1,7/(Vrouw) ≤1,4

• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om onderzoeksprocedures te begrijpen en na te leven.
• Voor proefpersonen die chemotherapie krijgen tussen celverkrijging en lymfodepletie, zijn wash-out-perioden zoals beschreven in exclusiecriteria secties 4.4.5 tot 4.4.11 tussen chemotherapie en het begin van lymfodepletie vereist.
• Proefpersonen moeten autologe getransduceerde geactiveerde T-cellen hebben die voldoen aan de acceptatiecriteria van het Certificate of Analysis (CofA).

Uitsluitingscriteria voor lymfodepletie

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, kunnen niet worden ingeschreven voor dit onderzoek:

• Zwanger of borstvoeding (Opmerking: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik als de melk wordt verzameld terwijl de moeder wordt behandeld tijdens het onderzoek).
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhals- of blaaskanker of andere kanker waarvoor de patiënt al ten minste vijf jaar ziektevrij is.
• Proefpersonen mogen geen tumor hebben op een locatie waar vergroting luchtwegobstructie zou kunnen veroorzaken.
• Onderwerpen hebben mogelijk geen zuurstofbehoefte zoals gedefinieerd door pulsoximetrie van <90% op kamerlucht.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen (d.w.z. twee weken) voorafgaand aan lymfodepletie of tumorvaccins hebben gekregen in de vijf weken voorafgaand aan lymfodepletie.
• Proefpersoon heeft ≤3 weken voorafgaand aan lymfodepletie gepegyleerde asparaginase gekregen.
• Radiotherapie op een niet-CZS-locatie voltooid <1 week voorafgaand aan lymfodepletie, of CZS-gerichte bestraling voltooid <7 weken voorafgaand aan lymfodepletie.
• Proefpersoon krijgt de volgende geneesmiddelen <1 week voorafgaand aan lymfodepletie: salvage chemotherapie (bijv. clofarabine, cytosine arabinoside > 100 mg/m2, anthracyclines, cyclofosfamide, methotrexaat ≥ 25 mg/m2)..
• Elk systemisch geneesmiddel dat voor GVHD wordt gebruikt, moet >3 weken voorafgaand aan lymfodepletie worden gestopt (bijv. calcineurineremmers, methotrexaat of andere geneesmiddelen voor chemotherapie, mycofenolyaat, rapamycine, thalidomide of immunosuppressieve antilichamen zoals anti-CD20 (rituximab), anti-TNF, anti-IL6 of anti-IL6R, systemische steroïden).
• De volgende geneesmiddelen moeten worden stopgezet voordat met lymfodepletiechemotherapie wordt begonnen: tyrosinekinaseremmers, hydroxyurea, vincristine, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, methotrexaat <25 mg/m2, cytosinearabinoside <100 mg/m2/dag en asparaginase ( niet-gepegyleerd). Deze geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig of na lymfodepletiechemotherapie worden toegediend.
• CZS-profylaxe of behandeling van CZS-leukemie met intrathecale behandeling met methotrexaat, cytarabine en/of hydrocortison moet worden stopgezet voorafgaand aan lymfodepletiechemotherapie.
• Patiënten met de volgende systemische virale infecties worden uitgesloten: actieve HIV, HTLV, HBV, HCV. Opmerking: om in aanmerking te komen, moeten proefpersonen negatief zijn voor HIV-antilichamen of HIV-virale belasting, negatief voor HTLV1- en 2-antilichaam of PCR-negatief voor HTLV1 en 2, negatief voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen of negatief voor HCV-antilichaam of HCV-virale belasting.
• Patiënten die worden behandeld voor andere actieve ongecontroleerde infecties (hierboven niet genoemd) met herstel van tekenen/symptomen worden niet uitgesloten. Niet-influenza, niet-RSV, geïsoleerde bovenste luchtweginfecties zijn niet uitgesloten. Andere actieve ongecontroleerde infecties worden uitgesloten.
• Gebruik van systemische corticosteroïden in doseringen ≥10 mg/dag prednison of equivalent daarvan; degenen die <10 mg / dag krijgen, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen. (Opmerking: het gebruik van corticosteroïden met doses naar goeddunken van de behandelend arts is toegestaan ​​na aanschaf tot het begin van lymfodepletie.).

Fysiologische vervanging met hydrocortison is toegestaan ​​bij 6-12 mg/m2/dag, of equivalent.

Opnamecriteria - iC9-CAR19 celinfusie

• Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om onderzoeksprocedures te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria - iC9-CAR19 celinfusie

• Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, kunnen niet worden ingeschreven voor dit onderzoek:
• Het gebruik van corticosteroïden is gecontra-indiceerd na iC9-CAR19-infusie, tenzij medisch noodzakelijk (bijv. om CRS te behandelen).
• Ernstige systemische ongecontroleerde ziekte of toxiciteit die zich ontwikkelt na lymfodepletie kan aanleiding geven tot uitsluiting van celinfusie naar goeddunken van de onderzoeker.
• Alle donorlymfocyteninfusies (DLI) ≤6 weken voorafgaand aan iC9-CAR19 T-celproducttoediening ontvangen.
• Een T-cel lytisch of toxisch antilichaam (bijv. alemtuzumab) ≤8 weken vóór toediening van het iC9-CAR19-T-celproduct (resterende lytische niveaus kunnen de geïnfundeerde iC9-CAR19-T-cellen vernietigen en/of hun in vivo expansie verhinderen).

Opnamecriteria voorafgaand aan lymfodepletie voor de tweede infusie

• Levensverwachting ≥ 12 weken.
• Documentatie van de afwezigheid van menselijke anti-muis-antilichamen (HAMA). Demonstreer een adequate nier- en leverfunctie zoals hieronder gedefinieerd; alle screeningslaboratoria moeten binnen 72 uur voorafgaand aan lymfodepletie worden verkregen.

Onderwerp voldoet aan minimaal één van de volgende criteria:

• Herstel van B-cellen (gedefinieerd als absoluut aantal CD19+-cellen van >50/μl in het bloed of CD19+-B-cellen in het beenmerg ≥0,5% van de merggeaspireerde cellen door middel van flowcytometrie) binnen 6 maanden na de eerste infusie. Patiënten die binnen 6 maanden na de initiële infusie aan deze criteria voldoen, kunnen starten met lymfodepletie op een datum later dan 6 maanden na de initiële infusie.
• MRD positief (gedefinieerd als ≥0,01% zoals beoordeeld door flowcytometrie met meerdere parameters) met CD19+-expressie op elk moment na de eerste infusie.
• Er zijn ten minste 4 weken verstreken sinds de eerste iC9-CAR19 T-celinfusie.
• Proefpersonen hebben symptomen van CRS en/of ICANS die zich ontwikkelden na eerdere iC9-CAR19 T-celinfusie opgelost/hersteld.
• Proefpersonen moeten autologe getransduceerde geactiveerde T-cellen hebben die voldoen aan de acceptatiecriteria van het Certificate of Analysis (CofA). De proefpersoon moet voldoende beschikbare cellen hebben of voldoende opgeslagen perifeer bloed hebben om extra iC9-CAR19 T-cellen te produceren.

Uitsluitingscriteria voor lymfodepletie voor de tweede infusie

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, kunnen geen tweede infuus krijgen als onderdeel van deze studie:

• Zwanger of borstvoeding (Opmerking: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik als de melk wordt verzameld terwijl de moeder wordt behandeld tijdens het onderzoek).
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhals- of blaaskanker of andere kanker waarvoor de patiënt al ten minste vijf jaar ziektevrij is.
• Proefpersonen mogen geen tumor hebben op een locatie waar vergroting luchtwegobstructie zou kunnen veroorzaken.
• Onderwerpen hebben mogelijk geen zuurstofbehoefte zoals gedefinieerd door pulsoximetrie van <90% op kamerlucht.
• Patiënten die worden behandeld met een actieve, ongecontroleerde infectie met verdwijnende tekenen/symptomen, worden niet uitgesloten. Niet-influenza, niet-RSV, geïsoleerde bovenste luchtweginfecties zijn niet uitgesloten. Andere actieve ongecontroleerde infecties worden uitgesloten.
• Gebruik van systemische corticosteroïden in doseringen ≥10 mg/dag prednison of equivalent daarvan; degenen die <10 mg / dag krijgen, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen. (Opmerking: het gebruik van corticosteroïden met doses naar goeddunken van de behandelend arts is toegestaan ​​na aanschaf tot het begin van lymfodepletie.).

Fysiologische vervanging met hydrocortison is toegestaan ​​bij 6-12 mg/m2/dag, of equivalent.

Opnamecriteria - Tweede iC9-CAR19-celinfusie

Proefpersonen moeten voldoen aan alle volgende inclusiecriteria om een ​​tweede iC9-CAR19-celinfusie te krijgen in dit onderzoek:

Uitsluitingscriteria - Tweede iC9-CAR19-celinfusie

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, kunnen in dit onderzoek geen tweede iC9-CAR19-celinfusie krijgen:

• Het gebruik van corticosteroïden is gecontra-indiceerd na iC9-CAR19-infusie, tenzij medisch noodzakelijk (bijv. om CRS te behandelen).
• Ernstige systemische ongecontroleerde ziekte of toxiciteiten die zich ontwikkelen na lymfodepletie kunnen aanleiding geven tot uitsluiting van celinfusie naar goeddunken van de onderzoeker