Administrering av autologt CAR-T CD19-antigen med inducerbar säkerhetsbrytare hos patienter med återfall/refraktär ALL

Alla kliniska och laboratoriedata som krävs för att fastställa behörighet måste finnas tillgängliga i försökspersonens medicinska/forskningsjournal som kommer att fungera som källdokument. Försökspersoner kan transfunderas med blodprodukter för att få en hemoglobinnivå > 7,0 g/dL och trombocytantal > 20 000 per μl.

Obs: Under perioden efter cellanskaffning och under iC9-CAR19 T-cellsproduktion tillåts försökspersoner få standardbehandling för intervenerande terapi för ALL för att hantera sin sjukdom om den behandlande läkaren anser att det ligger i försökspersonens intresse Common Inclusion Criteria för alla ämnen

• Skriftligt informerat samtycke för upphandling undertecknat av försöksperson eller vårdnadshavare för ett pediatriskt ämne och HIPAA-tillstånd
• Ålder 3 till 17 år för pediatriska försökspersoner (vikten måste vara ≥10 kg), ≥ 18 till 70 år för vuxna vid tidpunkten för samtycke.
• Karnofsky-poäng > 60 %, om ≥16 år gammal, eller Lansky-prestandapoäng över 60 % om <16 år gammal.

Visa adekvat njur- och leverfunktion enligt definitionen nedan; alla screeninglabb ska erhållas inom 72 timmar innan:

Systemlaboratorievärde Njur* Serumkreatinin (sCr) ≤ 1,5 × ULN) Lever: Totalt bilirubin (tBili) ≤ 1,5 × ULN, såvida det inte tillskrivs Gilberts syndrom Aspartataminotransferas (AST) ≤ 3,0 × ULN ≤ 3,0 × ULN.

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före upphandling. Obs: Kvinnor anses vara fertila såvida de inte är premenarkala, kirurgiskt sterila (har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller om de är naturligt postmenopausala i minst 12 månader i följd.
• Kvinnor och män i fertil ålder måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda två former av effektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 3 månader efter avslutad behandling. De två preventivmetoderna kan bestå av två barriärmetoder, eller en barriärmetod plus en hormonell metod. Kvinnliga deltagare kommer att informera sina manliga partners att de måste använda de preventivmedel som krävs enligt protokollet.
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner måste ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtycka till att använda en adekvat preventivmetod (d.v.s. dubbelbarriärmetod: kondom plus spermiedödande medel) med början med den första dosen av studieterapin till och med 3 månader efter den sista dosen av studieterapin . Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokollutsedda, försökspersonens förmåga att förstå och följa studieprocedurer.

Inklusionskriterier för cellanskaffning

• Återfallande eller refraktär prekursor B-cell ALL:

  • 2:a eller större återfall i benmärg eller centrala nervsystemet (CNS),
  • Eventuellt återfall i benmärg eller CNS >100 dagar efter allogen stamcellstransplantation, primär refraktär ALL definierad som inget fullständigt svar efter 2 cykler av en standardbehandling med kemoterapi, eller
  • För vuxna försökspersoner: första benmärgs- eller CNS-recidiv med varaktighet av första CR <1 år, eller CR1-varaktighet ≥1 år och refraktär till ≥1 behandlingscykel för behandling av skov
  • Försökspersoner med isolerad icke-CNS extramedullär sjukdom kommer att vara berättigade så länge som kriterierna för tid för remission ovan för benmärg och CNS återfall eller primär refraktär ALL uppfylls och biopsi för extramedullär sjukdom bekräftar CD19-uttryck.
  • För pediatriska försökspersoner: första benmärg, CNS eller isolerade icke-CNS extramedullärt återfall som är refraktärt mot mer än 1 cykel av standardbehandling för återfall av ALL
  • Även om aktiv CNS3-leukemi kommer att uteslutas, kommer försökspersoner med samtidig CNS3-sjukdom och benmärgsrecidiv som har svarat på CNS-riktad terapi före inskrivningen att få delta. Intratekal kemoterapi kommer att tillåtas fortsätta mellan lymfodpletande kemoterapi och cellinfusion.
  • Försökspersoner med CNS2-sjukdom och samtidiga benmärgsåterfall kommer att vara berättigade. Intratekal kemoterapi kommer att tillåtas fortsätta mellan lymfodpletande kemoterapi och cellinfusion
  • Försökspersoner som tidigare har uppnått remission utan detekterbar mätbar restsjukdom (MRD) genom multiparameterflödescytometri och som har återutvecklat CD19+ MRD mätt med multiparameterflödescytometri kommer att vara berättigade, förutsatt att varaktigheten av den första MRD-negativa CR var <1 år, MRD-negativ CR1-duration ≥1 år och refraktär till ≥1 behandlingscykel för behandling av MRD-recidiv, eller MRD-återkomst inträffar under andra eller efterföljande CR.
  • Patienter som har ihållande CD19+ MRD mätt med multiparameterflödescytometri efter 3 cykler av initial kemoterapi, och som har ihållande CD19+ MRD efter en eller flera cykler av blinatumomab.
• Försökspersoner med Ph+ ALL kommer att vara berättigade om de har misslyckats med ≥ 2 ABL-tyrosinkinashämmare, återfall efter allogen stamcellstransplantation eller har CD19+ MRD. Patienter med T315I ABL kinaspunktmutation kommer att vara berättigade om de har misslyckats med ponatinib-innehållande terapi, oavsett antalet tidigare ABL-tyrosinkinashämmare.
• CD19-positivitet hos lymfoblaster bekräftad med flödescytometri eller IHC enligt institutionella standarder.
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.

• Visa adekvat njur- och leverfunktion enligt definitionen nedan; alla screeninglabb ska inhämtas inom 72 timmar före upphandling.

  *För pediatriska patienter definieras adekvat njurfunktion enligt nedan: Ålder Maximal serumkreatinin (mg/dL) Båda (man, kvinna) 3 till <6 år ≤0,8 6 till <10 år ≤1 10 till <13 år ≤1,2 13 till <16 år (Man) ≤1,5 ​​/ Kvinna ≤1,4 16 till <18 år (Man) ≤1,7 / Kvinna ≤1,4

• Försökspersoner som för närvarande får "underhålls" doser av kemoterapi är berättigade och behovet av intratekal profylax före upphandling lämnas till utredarens bedömning. Underhållsdoser av systemisk kemoterapi definieras som metotrexat ≤30 mg/m2/vecka, merkaptopurin ≤100 mg/m2/dag och vinkristin ≤ 2 mg/28 dagar. Underhållsbehandling hos patienter med Ph+-leukemi kan också innehålla tyrosinkinashämmare (TKI) riktade mot BCR-ABL, efter utredarens gottfinnande. Underhållsbehandling innehållande kortikosteroider är endast tillåten om kortikosteroider administreras >14 dagar före upphandling.

Uteslutningskriterier för cellanskaffning

Ämnen som uppfyller något av följande kriterier kan inte registreras i denna studie:

• Patienter med recidiverande fulminant CD19+ ALL som snabbt utvecklas med cirkulerande lymfoblaster som ökar i proportion till >50 % av cirkulerande vita blodkroppar.
• Intratekal kemoterapi kommer att tillåtas fortsätta mellan cellanskaffning och lymfodpletterande kemoterapi.
• Gravid eller ammande (Obs: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk om mjölken samlas upp medan mamman behandlas på studien).
• Har en känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer eller blåscancer eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst fem år.
• Försökspersoner får inte ha tumör på en plats där förstoring kan orsaka luftvägsobstruktion.
• Försökspersoner kanske inte har ett syrebehov som definieras av pulsoximetri på <90 % på rumsluft.
• Försökspersoner får inte ha vänsterkammars ejektionsfraktion på <40 % (förkortningsfraktion <27 % för pediatriska försökspersoner) mätt med ekokardiogram eller MUGA.
• Patienter med följande systemiska virusinfektioner kommer att exkluderas: aktiv HIV, HTLV, HBV, HCV (tester kan vara under behandling vid tidpunkten för cellanskaffning; endast de prover som bekräftar bristen på aktiv infektion kommer att användas för att generera transducerade celler). Obs: För att uppfylla berättigande krävs att försökspersoner inte är positiva för HIV-antikropp eller HIV-viral belastning, negativ för HTLV1 och 2 antikropp eller PCR-negativ för HTLV1 och 2, negativ för Hepatit B-ytantigen eller negativ för HCV-antikropp eller HCV-viral belastning .
• Patienter som är på behandling för andra aktiva okontrollerade infektioner (ej hänvisade till ovan) med upplösning av tecken/symtom är inte uteslutna. Icke-influensa, icke-RSV, isolerade övre luftvägsinfektioner är inte uteslutna. Andra aktiva okontrollerade infektioner kommer att uteslutas.
• Före inköp nuvarande användning av systemiska kortikosteroider i doser ≥10 mg/dag prednison eller motsvarande; de som får <10 mg/dag kan skrivas in efter prövarens gottfinnande. (Notera: Kortikosteroidanvändning med doser enligt den behandlande läkarens bedömning är tillåten efter tillvaratagande upp till början av lymfodpletion. Kortikosteroidanvändning är kontraindicerad efter iC9-CAR19-infusion om det inte är medicinskt nödvändigt, t.ex. för att behandla CRS).
• Fysiologisk ersättning med hydrokortison är tillåten vid doser 6-12 mg/m2/dag, eller motsvarande.
• Fick anti-CD19 antikroppsbaserad terapi eller cytotoxisk kemoterapi som inte beskrivs som underhållsbehandling (inom 2 veckor efter upphandling per avsnitt).

Inklusionskriterier för lymfodpletion:

• Återfall eller refraktär prekursor B-cell ALL, bekräftad av förekomst av blaster i blodet eller benmärgen (≥5%) eller på något extramedullärt ställe. Försökspersoner som tidigare har uppnått remission utan detekterbar mätbar restsjukdom (MRD) med multiparameterflödescytometri och som har återutvecklat CD19+ MRD mätt med multiparameterflödescytometri är berättigade, förutsatt att varaktigheten av den första MRD-negativa CR var <1 år, MRD-negativ CR1-duration ≥1 år och refraktär mot ≥1 behandlingscykel för behandling av MRD-recidiv/-recidiv, eller MRD-recidiv i andra eller efterföljande morfologiska CR. Dessutom är försökspersoner som har ihållande CD19+ MRD mätt med multiparameterflödescytometri efter 3 cykler av initial kemoterapi och som har ihållande CD19+ MRD efter en eller flera cykler av blinatumomab berättigade att delta. Eftersom CNS-leukemi inte går att bota med konventionella terapier, kommer försökspersoner som uppfyllde inklusionskriteriet för CNS-leukemi vid tidpunkten för tillvaratagandet att vara berättigade till lymfodpletion även om intratekal eller systemisk kemoterapi har gjort deras cerebrospinalvätska fri från lymfoblaster före lymfodpletion.
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
• Försökspersoner som har fått tidigare behandling med murina antikroppar måste ha dokumentation om frånvaro av humana anti-mus-antikroppar (HAMA) före lymfodpletion i denna studie.

Visa adekvat njur- och leverfunktion enligt definitionen nedan; alla screeninglabb ska erhållas inom 72 timmar före lymfodpletion.

• För pediatriska patienter definieras adekvat njurfunktion enligt nedan:

Ålder Maximal serumkreatinin (mg/dL) Både Man/Kvinna 3 till <6 år ≤0,8 6 till <10 år ≤1 10 till <13 år ≤1,2 13 till <16 år (Man) ≤1,5/ (Kvinna) ≤1,4 16 till <18 år (man) ≤1,7/(kvinna) ≤1,4

• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokollutsedda, försökspersonens förmåga att förstå och följa studieprocedurer.
• För försökspersoner som får kemoterapi mellan cellupptagning och lymfodpletion kommer tvättperioder enligt beskrivningen i exklusionskriterierna avsnitt 4.4.5 till 4.4.11 att krävas mellan kemoterapi och början av lymfodpletion.
• Försökspersonerna måste ha autologa transducerade aktiverade T-celler som uppfyller kriterierna för godkännande av analyscertifikat (CofA).

Uteslutningskriterier för lymfodpletion

Ämnen som uppfyller något av följande kriterier kan inte registreras i denna studie:

• Gravid eller ammande (Obs: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk om mjölken samlas upp medan mamman behandlas på studien).
• Har en känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer eller blåscancer eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst fem år.
• Försökspersoner får inte ha tumör på en plats där förstoring kan orsaka luftvägsobstruktion.
• Försökspersoner kanske inte har ett syrebehov som definieras av pulsoximetri på <90 % på rumsluft.
• Behandling med något prövningsläkemedel inom 14 dagar (dvs. två veckor) före lymfodpletion eller har fått något tumörvaccin under de senaste fem veckorna före lymfodpletion.
• Personen har fått pegylerat asparaginas ≤3 veckor före lymfodpletion.
• Strålbehandling till ett icke-CNS-ställe avslutat <1 vecka före lymfodpletion, eller CNS-riktad strålning avslutad <7 veckor före lymfodpletion.
• Försökspersonen får följande läkemedel <1 vecka före lymfodpletion: räddningskemoterapi (t.ex. klofarabin, cytosin arabinosid > 100 mg/m2, antracykliner, cyklofosfamid, metotrexat ≥ 25 mg/m2).
• Alla systemiska läkemedel som används för GVHD måste stoppas >3 veckor före lymfodpletion (t. kalcineurinhämmare, metotrexat eller andra kemoterapiläkemedel, mykofenolyat, rapamycin, talidomid eller immunsuppressiva antikroppar såsom anti-CD20 (rituximab), anti-TNF, anti-IL6 eller anti-IL6R, systemiska steroider).
• Följande läkemedel måste avbrytas innan lymfodpletande kemoterapi påbörjas: tyrosinkinashämmare, hydroxiurea, vinkristin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotrexat <25 mg/m2, cytosinarabinosid <100 mg/m2/dag och som paraginas (och som paraginas) icke-pegylerad). Dessa läkemedel ska inte administreras samtidigt eller efter lymfodpletande kemoterapi.
• CNS-profylax eller behandling av CNS-leukemi med intratekal metotrexat-, cytarabin- och/eller hydrokortisonbehandling måste avbrytas före lymfodpletterande kemoterapi.
• Patienter med följande systemiska virusinfektioner kommer att exkluderas: aktiv HIV, HTLV, HBV, HCV. Obs: För att uppfylla berättigande krävs att försökspersoner är negativa för HIV-antikropp eller HIV-viral belastning, negativ för HTLV1 och 2 antikropp eller PCR-negativ för HTLV1 och 2, negativ för Hepatit B-ytantigen eller negativ för HCV-antikropp eller HCV-viral belastning.
• Patienter som är på behandling för andra aktiva okontrollerade infektioner (ej hänvisade till ovan) med upplösning av tecken/symtom är inte uteslutna. Icke-influensa, icke-RSV, isolerade övre luftvägsinfektioner är inte uteslutna. Andra aktiva okontrollerade infektioner kommer att uteslutas.
• Användning av systemiska kortikosteroider i doser ≥10 mg/dag prednison eller motsvarande; de som får <10 mg/dag kan skrivas in efter prövarens gottfinnande. (Notera: Kortikosteroidanvändning med doser enligt den behandlande läkarens bedömning är tillåten efter tillvaratagande fram till början av lymfodpletion.).

Fysiologisk ersättning med hydrokortison är tillåten vid 6-12 mg/m2/dag, eller motsvarande.

Inklusionskriterier- iC9-CAR19 cellinfusion

• Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att delta i denna studie:
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokollutsedda, försökspersonens förmåga att förstå och följa studieprocedurer.

Uteslutningskriterier- iC9-CAR19 cellinfusion

• Ämnen som uppfyller något av följande kriterier kan inte registreras i denna studie:
• Kortikosteroidanvändning är kontraindicerad efter iC9-CAR19-infusion om det inte är medicinskt nödvändigt (t.ex. för att behandla CRS).
• Allvarlig systemisk okontrollerad sjukdom eller toxicitet som utvecklas efter lymfodpletion kan leda till uteslutning från cellinfusion efter prövarens gottfinnande.
• Fick alla donatorlymfocytinfusioner (DLI) ≤6 veckor före administrering av iC9-CAR19 T-cellprodukt.
• Fick någon T-cellslytisk eller toxisk antikropp (t.ex. alemtuzumab) ≤8 veckor före administrering av iC9-CAR19 T-cellprodukt (resterande lytiska nivåer kan förstöra de infunderade iC9-CAR19 T-cellerna och/eller förhindra deras expansion in vivo).

Inklusionskriterier före lymfodpletion för den andra infusionen

• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
• Dokumentation av frånvaro av humana anti-mus-antikroppar (HAMA). Visa adekvat njur- och leverfunktion enligt definitionen nedan; alla screeninglabb ska erhållas inom 72 timmar före lymfodpletion.

Ämnet uppfyller minst ett av följande kriterier:

• B-cellsåtervinning (definierat som ett absolut CD19+-cellantal på >50/μL i blod- eller benmärgs-CD19+ B-celler ≥0,5 % av märgsaspirationsceller genom flödescytometri) inom 6 månader efter initial infusion. Patienter som uppfyller dessa kriterier inom 6 månader efter den första infusionen kan påbörjas med lymfodpletion vid ett datum senare än 6 månader efter den första infusionen.
• MRD-positiv (definierad som ≥0,01 % som bedömts genom multiparameterflödescytometri) med CD19+-uttryck när som helst efter initial infusion.
• Minst 4 veckor har gått sedan den första iC9-CAR19 T-cellsinfusionen.
• Försökspersoner har löst/återhämtat symtom från CRS och/eller ICANS som utvecklats efter tidigare iC9-CAR19 T-cellsinfusion.
• Försökspersonerna måste ha autologa transducerade aktiverade T-celler som uppfyller kriterierna för godkännande av analyscertifikat (CofA). Patienten måste ha tillräckligt med tillgängliga celler eller ha tillräckligt med lagrat perifert blod för att tillverka ytterligare iC9-CAR19 T-celler.

Uteslutningskriterier för lymfodpletion för den andra infusionen

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kan inte få en andra infusion som en del av denna studie:

• Gravid eller ammande (Obs: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk om mjölken samlas upp medan mamman behandlas på studien).
• Har en känd ytterligare malignitet som är aktiv och/eller progressiv som kräver behandling; undantag inkluderar basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer eller blåscancer eller annan cancer för vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst fem år.
• Försökspersoner får inte ha tumör på en plats där förstoring kan orsaka luftvägsobstruktion.
• Försökspersoner kanske inte har ett syrebehov som definieras av pulsoximetri på <90 % på rumsluft.
• Patienter som behandlas med aktiva okontrollerade infektioner med upplösning av tecken/symtom är inte uteslutna. Icke-influensa, icke-RSV, isolerade övre luftvägsinfektioner är inte uteslutna. Andra aktiva okontrollerade infektioner kommer att uteslutas.
• Användning av systemiska kortikosteroider i doser ≥10 mg/dag prednison eller motsvarande; de som får <10 mg/dag kan skrivas in efter prövarens gottfinnande. (Notera: Kortikosteroidanvändning med doser enligt den behandlande läkarens bedömning är tillåten efter tillvaratagande fram till början av lymfodpletion.).

Fysiologisk ersättning med hydrokortison är tillåten vid 6-12 mg/m2/dag, eller motsvarande.

Inklusionskriterier- Andra iC9-CAR19-cellinfusion

Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att få en andra iC9-CAR19-cellinfusion i denna studie:

Uteslutningskriterier- Andra iC9-CAR19-cellinfusion

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kan inte få en andra iC9-CAR19-cellinfusion i denna studie:

• Kortikosteroidanvändning är kontraindicerad efter iC9-CAR19-infusion om det inte är medicinskt nödvändigt (t.ex. för att behandla CRS).
• Allvarlig systemisk okontrollerad sjukdom eller toxicitet som utvecklas efter lymfodpletion kan leda till uteslutning från cellinfusion efter utredarens bedömning