Введение аутологичного антигена CAR-T CD19 с индуцируемым переключателем безопасности у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОЛЛ

Все клинические и лабораторные данные, необходимые для определения приемлемости, должны быть доступны в медицинской/исследовательской карте субъекта, которая будет служить исходным документом. Субъектам могут быть перелиты продукты крови для получения уровня гемоглобина > 7,0 г/дл и количества тромбоцитов > 20 000 на мкл.

Примечание. В течение периода после получения клеток и во время производства Т-клеток iC9-CAR19 субъектам разрешается получать стандартную интервенционную терапию для ВСЕХ, чтобы управлять их заболеванием, если лечащий врач считает, что это отвечает интересам субъекта Общие критерии включения для все предметы

• Письменное информированное согласие на закупку, подписанное субъектом или законным опекуном педиатрического субъекта, и разрешение HIPAA.
• Возраст от 3 до 17 лет для детей (вес должен быть ≥10 кг), от 18 до 70 лет для взрослых на момент получения согласия.
• Оценка по Карновски > 60%, если возраст ≥16 лет, или оценка по Лански более 60%, если возраст <16 лет.

Демонстрировать адекватную функцию почек и печени, как определено ниже; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 72 часов до:

Система Лабораторное значение Почки* Креатинин сыворотки (sCr) ≤ 1,5 × ВГН) Печень: Общий билирубин (tBili) ≤ 1,5 × ВГН, если только это не связано с синдромом Жильбера Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 × ВГН Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до закупки. Примечание. Женщины считаются способными к деторождению, если только они не находятся в предменархальном периоде, не стерильны хирургически (перенесли гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находятся в естественном постменопаузе не менее 12 месяцев подряд.
• Женщины и мужчины детородного возраста должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать две формы эффективных методов контрацепции с момента информированного согласия до 3 месяцев после прекращения лечения. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод. Женщины-участницы сообщат своим партнерам-мужчинам, что они должны использовать методы контроля над рождаемостью, требуемые протоколом.
• Субъекты мужского пола с партнершами-женщинами должны иметь предшествующую вазэктомию или согласиться использовать адекватный метод контрацепции (т. е. метод двойного барьера: презерватив плюс спермицидный агент), начиная с первой дозы исследуемой терапии и через 3 месяца после последней дозы исследуемой терапии. . Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования, определяемые лечащим врачом или ответственным за протокол.

Критерии включения для приобретения клеток

• Рецидивирующий или рефрактерный В-клеточный ОЛЛ:

  • 2-й или более рецидив в костном мозге или центральной нервной системе (ЦНС),
  • Любой рецидив костного мозга или ЦНС >100 дней после аллогенной трансплантации стволовых клеток, первичный рефрактерный ОЛЛ, определяемый как отсутствие полного ответа после 2 циклов стандартной схемы химиотерапии, или
  • Для взрослых субъектов: первый рецидив в костном мозге или ЦНС с продолжительностью первого ПР <1 года или ПР1 продолжительностью ≥1 года и рефрактерностью к ≥1 циклу терапии для лечения рецидива
  • Субъекты с изолированным экстрамедуллярным заболеванием, не связанным с ЦНС, будут иметь право на участие, если соблюдены указанные выше критерии времени ремиссии для рецидивов в костном мозге и ЦНС или первичного рефрактерного ОЛЛ, а биопсия экстрамедуллярного заболевания подтверждает экспрессию CD19.
  • Для детей: первый костный мозг, ЦНС или изолированный экстрамедуллярный рецидив вне ЦНС, рефрактерный к более чем 1 циклу стандартной терапии рецидива ОЛЛ
  • Хотя активный лейкоз ЦНС3 будет исключен, к участию будут допущены субъекты с одновременным заболеванием ЦНС3 и рецидивом костного мозга, которые ответили на терапию, направленную на ЦНС, до регистрации. Интратекальную химиотерапию будет разрешено продолжать между лимфодеплетирующей химиотерапией и инфузией клеток.
  • Субъекты с заболеванием ЦНС2 и одновременным рецидивом костного мозга будут иметь право на участие. Интратекальную химиотерапию будет разрешено продолжать между лимфодеплетирующей химиотерапией и инфузией клеток.
  • Субъекты, которые ранее достигли ремиссии без поддающейся измерению остаточной болезни (MRD) с помощью многопараметрической проточной цитометрии и у которых повторно развилась CD19+ MRD, измеренная с помощью многопараметрической проточной цитометрии, будут иметь право на участие, при условии, что продолжительность первого MRD-отрицательного ПР <1 года, МОБ-отрицательный ПР1, продолжительность ≥1 года и рефрактерность к ≥1 циклу терапии для лечения рецидива МОБ, или повторное появление МОБ происходит во время второго или последующего ПР.
  • Субъекты с персистирующей МОБ CD19+, измеренной с помощью многопараметрической проточной цитометрии после 3 циклов начальной химиотерапии, и персистирующей МОБ CD19+ после одного или нескольких циклов блинатумомаба.
• Субъекты с Ph+ ALL будут иметь право на участие, если у них не было ≥ 2 ингибиторов тирозинкиназы ABL, рецидив после аллогенной трансплантации стволовых клеток или CD19+ MRD. Субъекты с точечной мутацией киназы T315I ABL будут иметь право на участие, если у них не удалась терапия, содержащая понатиниб, независимо от количества предшествующих ингибиторов тирозинкиназы ABL.
• CD19-позитивность лимфобластов подтверждена проточной цитометрией или ИГХ в соответствии с институциональными стандартами.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

• Демонстрировать адекватную функцию почек и печени, как определено ниже; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 72 часов до закупки.

  *Для детей адекватная функция почек определяется следующим образом: Возраст Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) Оба (мужчины, женщины) от 3 до <6 лет ≤0,8 от 6 до <10 лет ≤1 от 10 до <13 лет ≤1,2 13 до <16 лет (мужчины) ≤1,5 ​​/ женщины ≤1,4 от 16 до <18 лет (мужчины) ≤1,7 / женщины ≤1,4

• Субъекты, получающие в настоящее время «поддерживающие» дозы химиотерапии, имеют право на участие, а необходимость интратекальной профилактики перед закупкой остается на усмотрение исследователя. Поддерживающие дозы системной химиотерапии определяются как метотрексат ≤30 мг/м2/нед, меркаптопурин ≤100 мг/м2/день и винкристин ≤2 мг/28 дней. Поддерживающая терапия у пациентов с Ph+ лейкозом может также включать ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), нацеленные на BCR-ABL, по усмотрению исследователя. Поддерживающая терапия, содержащая кортикостероиды, разрешена только в том случае, если кортикостероиды вводятся более чем за 14 дней до закупки.

Критерии исключения для закупки клеток

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут быть зачислены в это исследование:

• Субъекты с рецидивирующим фульминантным CD19+ ОЛЛ, который быстро прогрессирует с циркулирующими лимфобластами, которые увеличиваются пропорционально> 50% циркулирующих лейкоцитов.
• Интратекальная химиотерапия будет разрешена между получением клеток и лимфодеплетирующей химиотерапией.
• Беременные или кормящие грудью (Примечание: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, если молоко собирается во время лечения матери в рамках исследования).
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или мочевого пузыря in situ или другой рак, от которого субъект не болел в течение по меньшей мере пяти лет.
• У субъектов не должно быть опухоли в месте, где увеличение может вызвать обструкцию дыхательных путей.
• У субъектов может не быть потребности в кислороде, определяемой пульсоксиметрией, <90% на комнатном воздухе.
• Субъекты не должны иметь фракцию выброса левого желудочка <40% (фракция укорочения <27% для детей), измеренную с помощью эхокардиограммы или MUGA.
• Будут исключены пациенты со следующими системными вирусными инфекциями: активный ВИЧ, HTLV, HBV, HCV (тесты могут быть отложены на момент получения клеток; для получения трансдуцированных клеток будут использоваться только те образцы, которые подтверждают отсутствие активной инфекции). Примечание. Для соответствия критериям отбора субъекты не должны быть положительными на антитела к ВИЧ или вирусную нагрузку ВИЧ, отрицательными на антитела к HTLV1 и 2 или отрицательными с помощью ПЦР на HTLV1 и 2, отрицательными на поверхностный антиген гепатита В или отрицательными на антитела к ВГС или вирусную нагрузку ВГС. .
• Пациенты, находящиеся на лечении других активных неконтролируемых инфекций (не упомянутых выше) с исчезновением признаков/симптомов, не исключаются. Не исключены негриппозные, не РСВ, изолированные инфекции верхних дыхательных путей. Другие активные неконтролируемые инфекции будут исключены.
• Перед закупкой текущего применения системных кортикостероидов в дозах ≥10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента; лица, получающие <10 мг/день, могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя. (Примечание: Применение кортикостероидов в дозах на усмотрение лечащего врача допускается после закупки до начала лимфодеплеции. Использование кортикостероидов противопоказано после инфузии iC9-CAR19, за исключением случаев, когда это необходимо с медицинской точки зрения, например, для лечения CRS).
• Физиологическая заместительная терапия гидрокортизоном разрешена в дозах 6-12 мг/м2/сут или в эквиваленте.
• Получали терапию на основе антител против CD19 или цитотоксическую химиотерапию, не описанную как поддерживающая терапия (в течение 2 недель с момента получения каждой секции).

Критерии включения для лимфодеплеции:

• Рецидивирующий или рефрактерный В-клеточный ОЛЛ, подтвержденный наличием бластов в крови или костном мозге (≥5%) или в любом экстрамедуллярном очаге. Субъекты, которые ранее достигли ремиссии без поддающейся измерению остаточной болезни (MRD) с помощью многопараметрической проточной цитометрии и у которых повторно развилась CD19+ MRD, измеренная с помощью многопараметрической проточной цитометрии, имеют право на участие, при условии, что продолжительность первого MRD-отрицательного CR был <1 года, МОБ-отрицательный ПР1, продолжительность ≥1 года и рефрактерность к ≥1 циклу терапии для лечения рецидива/рецидива МОБ или рецидива МОБ при втором или последующем морфологическом ПР. Кроме того, право на участие имеют субъекты с персистирующей МОБ CD19+, измеренной с помощью многопараметрической проточной цитометрии после 3 циклов начальной химиотерапии, и персистирующей МОБ CD19+ после одного или нескольких циклов блинатумомаба. Поскольку лейкемия ЦНС неизлечима с помощью обычных методов лечения, субъекты, которые соответствовали критерию включения лейкемии ЦНС на момент закупки, будут иметь право на лимфодеплецию, даже если интратекальная или системная химиотерапия очистила их спинномозговую жидкость от лимфобластов до лимфодеплеции.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
• Субъекты, ранее получавшие терапию мышиными антителами, должны иметь документы об отсутствии человеческих антимышиных антител (HAMA) до лимфодеплеции в этом исследовании.

Демонстрировать адекватную функцию почек и печени, как определено ниже; все лабораторные анализы должны быть получены в течение 72 часов до лимфодеплеции.

• Для детей адекватная функция почек определяется следующим образом:

Возраст Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) Оба мужчины/женщины от 3 до <6 лет ≤0,8 от 6 до <10 лет ≤1 от 10 до <13 лет ≤1,2 от 13 до <16 лет (мужчины) ≤1,5/ (женщины) ≤1,4 От 16 до <18 лет (мужчины) ≤1,7/(женщины) ≤1,4

• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования, определяемые лечащим врачом или ответственным за протокол.
• Для субъектов, получающих химиотерапию между получением клеток и лимфодеплецией, потребуются периоды вымывания, как описано в разделах критериев исключения с 4.4.5 по 4.4.11, между химиотерапией и началом лимфодеплеции.
• Субъекты должны иметь аутологичные трансдуцированные активированные Т-клетки, соответствующие критериям приемлемости Сертификата анализа (CofA).

Критерии исключения лимфодеплеции

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут быть зачислены в это исследование:

• Беременные или кормящие грудью (Примечание: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, если молоко собирается во время лечения матери в рамках исследования).
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или мочевого пузыря in situ или другой рак, от которого субъект не болел в течение по меньшей мере пяти лет.
• У субъектов не должно быть опухоли в месте, где увеличение может вызвать обструкцию дыхательных путей.
• У субъектов может не быть потребности в кислороде, определяемой пульсоксиметрией, <90% на комнатном воздухе.
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 14 дней (т. е. двух недель) до лимфодеплеции или получение каких-либо противоопухолевых вакцин в течение предыдущих пяти недель до лимфодеплеции.
• Субъект получил пегилированную аспарагиназу ≤3 недель до лимфодеплеции.
• Лучевая терапия вне ЦНС завершена менее чем за 1 неделю до лимфодеплеции, или направленная на ЦНС лучевая терапия завершена менее чем за 7 недель до лимфодеплеции.
• Субъект получает следующие препараты менее чем за 1 неделю до лимфодеплеции: химиотерапия спасения (например, клофарабин, цитозинарабинозид > 100 мг/м2, антрациклины, циклофосфамид, метотрексат ≥ 25 мг/м2).
• Любое системное лекарство, используемое для лечения РТПХ, должно быть прекращено более чем за 3 недели до лимфодеплеции (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат или другие химиотерапевтические препараты, микофенолят, рапамицин, талидомид или иммуносупрессивные антитела, такие как анти-CD20 (ритуксимаб), анти-TNF, анти-IL6 или анти-IL6R, системные стероиды).
• Перед началом лимфодеплетирующей химиотерапии следует прекратить прием следующих препаратов: ингибиторы тирозинкиназы, гидроксимочевина, винкристин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат <25 мг/м2, цитозинарабинозид <100 мг/м2/день и аспарагиназа ( не пегилированные). Эти препараты не следует назначать одновременно или после лимфодеплетирующей химиотерапии.
• Профилактику ЦНС или лечение лейкемии ЦНС интратекальным введением метотрексата, цитарабина и/или гидрокортизона следует прекратить до начала лимфодеплетирующей химиотерапии.
• Будут исключены пациенты со следующими системными вирусными инфекциями: активный ВИЧ, HTLV, HBV, HCV. Примечание. Для соответствия критериям отбора субъекты должны иметь отрицательный результат на антитела к ВИЧ или вирусную нагрузку ВИЧ, отрицательный результат на антитела к HTLV1 и 2 или отрицательный результат ПЦР на HTLV1 и 2, отрицательный результат на поверхностный антиген гепатита В или отрицательный результат на антитела к ВГС или вирусную нагрузку ВГС.
• Пациенты, находящиеся на лечении других активных неконтролируемых инфекций (не упомянутых выше) с исчезновением признаков/симптомов, не исключаются. Не исключены негриппозные, не РСВ, изолированные инфекции верхних дыхательных путей. Другие активные неконтролируемые инфекции будут исключены.
• Применение системных кортикостероидов в дозах ≥10 мг/сут, преднизолона или его эквивалента; лица, получающие <10 мг/день, могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя. (Примечание: Применение кортикостероидов в дозах на усмотрение лечащего врача допускается после закупки до начала лимфодеплеции.).

Физиологическая заместительная терапия гидрокортизоном разрешена в дозе 6-12 мг/м2/день или в эквиваленте.

Критерии включения - инфузия клеток iC9-CAR19

• Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения для участия в этом исследовании:
• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования, определяемые лечащим врачом или ответственным за протокол.

Критерии исключения - инфузия клеток iC9-CAR19

• Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут быть зачислены в это исследование:
• Использование кортикостероидов противопоказано после инфузии iC9-CAR19, за исключением случаев, когда это необходимо с медицинской точки зрения (например, для лечения CRS).
• Тяжелое системное неконтролируемое заболевание или токсичность, развивающиеся после лимфодеплеции, могут привести к исключению из инфузии клеток по усмотрению исследователя.
• Получал любые инфузии донорских лимфоцитов (DLI) ≤6 недель до введения продукта Т-клеток iC9-CAR19.
• Получил любое литическое или токсическое антитело к Т-клеткам (например, алемтузумаб) ≤8 недель до введения продукта Т-клеток iC9-CAR19 (остаточные литические уровни могут разрушать инфузированные Т-клетки iC9-CAR19 и/или препятствовать их размножению in vivo).

Критерии включения до лимфодеплеции для второй инфузии

• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
• Документация об отсутствии человеческих антимышиных антител (HAMA). Демонстрировать адекватную функцию почек и печени, как определено ниже; все лабораторные анализы должны быть получены в течение 72 часов до лимфодеплеции.

Субъект соответствует хотя бы одному из следующих критериев:

• Восстановление В-клеток (определяемое как абсолютное количество CD19+ клеток >50/мкл в крови или CD19+ В-клеток костного мозга ≥0,5% клеток аспирата костного мозга по данным проточной цитометрии) в течение 6 месяцев после начальной инфузии. Субъекты, которые соответствуют этим критериям в течение 6 месяцев после начальной инфузии, могут начать лечение лимфодеплеции позднее, чем через 6 месяцев после начальной инфузии.
• MRD положительный (определяется как ≥0,01% по оценке с помощью многопараметрической проточной цитометрии) с экспрессией CD19+ в любое время после начальной инфузии.
• Прошло не менее 4 недель с момента первоначальной инфузии Т-клеток iC9-CAR19.
• У субъектов разрешились/восстановились симптомы CRS и/или ICANS, которые развились после предшествующей инфузии Т-клеток iC9-CAR19.
• Субъекты должны иметь аутологичные трансдуцированные активированные Т-клетки, соответствующие критериям приемлемости Сертификата анализа (CofA). У субъекта должно быть достаточное количество доступных клеток или достаточное количество сохраненной периферической крови для производства дополнительных Т-клеток iC9-CAR19.

Критерии исключения лимфодеплеции для второй инфузии

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут получить вторую инфузию в рамках этого исследования:

• Беременные или кормящие грудью (Примечание: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, если молоко собирается во время лечения матери в рамках исследования).
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, активное и/или прогрессирующее, требующее лечения; исключения включают базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки или мочевого пузыря in situ или другой рак, от которого субъект не болел в течение по меньшей мере пяти лет.
• У субъектов не должно быть опухоли в месте, где увеличение может вызвать обструкцию дыхательных путей.
• У субъектов может не быть потребности в кислороде, определяемой пульсоксиметрией, <90% на комнатном воздухе.
• Не исключены пациенты, находящиеся на лечении, с активными неконтролируемыми инфекциями с исчезновением признаков/симптомов. Не исключены негриппозные, не РСВ, изолированные инфекции верхних дыхательных путей. Другие активные неконтролируемые инфекции будут исключены.
• Применение системных кортикостероидов в дозах ≥10 мг/сут, преднизолона или его эквивалента; лица, получающие <10 мг/день, могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя. (Примечание: Применение кортикостероидов в дозах на усмотрение лечащего врача допускается после закупки до начала лимфодеплеции.).

Физиологическая заместительная терапия гидрокортизоном разрешена в дозе 6-12 мг/м2/день или в эквиваленте.

Критерии включения - вторая инфузия клеток iC9-CAR19

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы получить вторую инфузию клеток iC9-CAR19 в этом исследовании:

Критерии исключения - вторая инфузия клеток iC9-CAR19

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут получить вторую инфузию клеток iC9-CAR19 в этом исследовании:

• Использование кортикостероидов противопоказано после инфузии iC9-CAR19, за исключением случаев, когда это необходимо с медицинской точки зрения (например, для лечения CRS).
• Тяжелое системное неконтролируемое заболевание или токсичность, развивающиеся после лимфодеплеции, могут привести к исключению из инфузии клеток по усмотрению исследователя.