Administration af autologt CAR-T CD19-antigen med inducerbar sikkerhedsafbryder hos patienter med recidiverende/refraktær ALL

Alle kliniske data og laboratoriedata, der kræves for at bestemme berettigelse, skal være tilgængelige i forsøgspersonens medicinske/forskningsjournal, som vil tjene som kildedokument. Forsøgspersoner kan transfunderes med blodprodukter for at opnå et hæmoglobinniveau > 7,0 g/dL og blodpladetal > 20.000 pr. μl.

Bemærk: I perioden efter cellefremskaffelse og under iC9-CAR19 T-celleproduktion, får forsøgspersoner mulighed for at modtage standardbehandlingsbehandling for at ALL kan håndtere deres sygdom, hvis den behandlende læge føler, at det er i forsøgspersonens bedste interesse Fælles inklusionskriterier for alle fag

• Skriftligt informeret samtykke til indkøb underskrevet af subjekt eller juridisk værge for et pædiatrisk emne og HIPAA-autorisation
• Alder 3 til 17 år for pædiatriske forsøgspersoner (vægten skal være ≥10 kg), ≥ 18 til 70 år for voksne på tidspunktet for samtykke.
• Karnofsky-score > 60 %, hvis ≥16 år gammel, eller Lansky-præstationsscore på mere end 60 %, hvis <16 år gammel.

Demonstrere tilstrækkelig nyre- og leverfunktion som defineret nedenfor; alle screeninglaboratorier skal indhentes inden for 72 timer før:

Systemlaboratorieværdi Nyre* Serumkreatinin (sCr) ≤ 1,5 × ULN) Lever: Total bilirubin (tBili) ≤ 1,5 × ULN, medmindre det tilskrives Gilberts syndrom, aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN 3,0 × ULN.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før anskaffelse. Bemærk: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er præmenarkale, kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder.
• Kvinder og mænd i den fødedygtige alder skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller bruge to former for effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke til 3 måneder efter behandlingsophør. De to præventionsmetoder kan bestå af to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode. Kvindelige deltagere vil informere deres mandlige partnere om, at de skal bruge de præventionsmetoder, der kræves af protokollen.
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere skal have gennemgået en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode (dvs. dobbeltbarrieremetode: kondom plus sæddræbende middel) begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi . Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer.

Inklusionskriterier for celleindkøb

• Recidiverende eller refraktær precursor B-celle ALL:

  • 2. eller større tilbagefald af knoglemarv eller centralnervesystem (CNS),
  • Ethvert knoglemarvs- eller CNS-tilbagefald >100 dage efter allogen stamcelletransplantation, Primær refraktær ALL defineret som intet fuldstændigt respons efter 2 cyklusser af en standardbehandling kemoterapibehandling, eller
  • For voksne forsøgspersoner: første knoglemarv eller CNS-tilbagefald med varighed af første CR <1 år, eller CR1-varighed ≥1 år og refraktær til ≥1 behandlingscyklus til behandling af tilbagefald
  • Forsøgspersoner med isoleret ikke-CNS ekstramedullær sygdom vil være berettiget, så længe kriterierne for remissionstid ovenfor for knoglemarv og CNS-tilbagefald eller primær refraktær ALL er opfyldt, og biopsien for ekstramedullær sygdom bekræfter CD19-ekspression
  • For pædiatriske forsøgspersoner: første knoglemarv, CNS eller isoleret ikke-CNS ekstramedullært tilbagefald refraktært til mere end 1 cyklus af standardbehandling for recidiverende ALL
  • Mens aktiv CNS3 leukæmi vil blive udelukket, vil forsøgspersoner med samtidig CNS3-sygdom og knoglemarvsrelaps, som har reageret på CNS-styret behandling før tilmelding, få lov til at deltage. Intratekal kemoterapi vil få lov til at fortsætte mellem lymfodepleterende kemoterapi og celleinfusion.
  • Forsøgspersoner med CNS2-sygdom og samtidig knoglemarvstilbagefald vil være berettigede. Intratekal kemoterapi får lov til at fortsætte mellem lymfodepleterende kemoterapi og celleinfusion
  • Forsøgspersoner, der tidligere har opnået remission uden påviselig målbar restsygdom (MRD) ved multi-parameter flowcytometri, og som har genudviklet CD19+ MRD målt ved multi-parameter flowcytometri, vil være berettigede, forudsat at varigheden af ​​den første MRD-negative CR var <1 år, MRD-negativ CR1-varighed ≥1 år og refraktær over for ≥1 behandlingscyklus til behandling af MRD-tilbagefald, eller MRD-genopkomst forekommer under anden eller efterfølgende CR.
  • Forsøgspersoner, der har vedvarende CD19+ MRD målt ved multi-parameter flowcytometri efter 3 cyklusser med indledende kemoterapi, og som har persistent CD19+ MRD efter en eller flere cyklusser med blinatumomab.
• Forsøgspersoner med Ph+ ALL vil være berettigede, hvis de har svigtet ≥ 2 ABL tyrosinkinasehæmmere, recidiverende efter allogen stamcelletransplantation eller har CD19+ MRD. Forsøgspersoner med T315I ABL-kinasepunktmutationen vil være berettigede, hvis de har mislykket ponatinib-holdig behandling, uanset antallet af tidligere ABL-tyrosinkinasehæmmere.
• CD19-positivitet af lymfoblaster bekræftet ved flowcytometri eller IHC i henhold til institutionelle standarder.
• Forventet levetid ≥ 12 uger.

• Demonstrere tilstrækkelig nyre- og leverfunktion som defineret nedenfor; alle screeninglaboratorier skal indhentes inden for 72 timer før indkøb.

  *For pædiatriske patienter er tilstrækkelig nyrefunktion defineret som nedenfor: Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Begge (mand, kvinde) 3 til <6 år ≤0,8 6 til <10 år ≤1 10 til <13 år ≤1,2 13 til <16 år (Mand) ≤1,5 ​​/ Kvinde ≤1,4 16 til <18 år (Mand) ≤1,7 / Kvinde ≤1,4

• Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager "vedligeholdelses"-doser af kemoterapi, er berettigede, og behovet for intratekal profylakse før anskaffelse er overladt til investigatorens skøn. Vedligeholdelsesdoser af systemisk kemoterapi er defineret som methotrexat ≤30 mg/m2/uge, mercaptopurin ≤100 mg/m2/dag og vincristin ≤ 2 mg/28 dage. Vedligeholdelsesterapi hos patienter med Ph+ leukæmi kan også indeholde tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) rettet mod BCR-ABL efter investigatorens skøn. Vedligeholdelsesbehandling, der indeholder kortikosteroider, er kun tilladt, hvis kortikosteroider administreres >14 dage før udtagning.

Eksklusionskriterier for celleindkøb

Emner, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, kan ikke tilmeldes denne undersøgelse:

• Personer med recidiverende fulminant CD19+ ALL, der udvikler sig hurtigt med cirkulerende lymfoblaster, der stiger i forhold til >50 % af cirkulerende hvide blodlegemer.
• Intratekal kemoterapi vil få lov til at fortsætte mellem celleudtagning og lymfodepleterende kemoterapi.
• Gravid eller ammende (Bemærk: Modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, hvis mælken opsamles, mens moderen behandles på undersøgelsen).
• Har en kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv og kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller planocellulær hudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft eller anden cancer, for hvilken forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst fem år.
• Forsøgspersoner må ikke have tumor på et sted, hvor forstørrelse kan forårsage luftvejsobstruktion.
• Forsøgspersoner har muligvis ikke et iltbehov som defineret ved pulsoximetri på <90 % på rumluft.
• Forsøgspersoner må ikke have venstre ventrikulær ejektionsfraktion på <40 % (afkortningsfraktion <27 % for pædiatriske forsøgspersoner) målt ved ekkokardiogram eller MUGA.
• Patienter med følgende systemiske virusinfektioner vil blive udelukket: aktiv HIV, HTLV, HBV, HCV (test kan afventes på tidspunktet for celleudtagning; kun de prøver, der bekræfter mangel på aktiv infektion, vil blive brugt til at generere transducerede celler). Bemærk: For at opfylde berettigelsen skal forsøgspersoner ikke være positive for HIV-antistof eller HIV-viral belastning, negative for HTLV1- og 2-antistof eller PCR-negative for HTLV1 og 2, negative for Hepatitis B-overfladeantigen eller negative for HCV-antistof eller HCV-virusbelastning .
• Patienter, der er i behandling for andre aktive ukontrollerede infektioner (ikke nævnt ovenfor) med opløsning af tegn/symptomer er ikke udelukket. Ikke-influenza, ikke-RSV, isolerede øvre luftvejsinfektioner er ikke udelukket. Andre aktive ukontrollerede infektioner vil blive udelukket.
• Forud for indkøb aktuel brug af systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende; dem, der får <10 mg/dag, kan tilmeldes efter investigatorens skøn. (Bemærk: Brug af kortikosteroider med doser efter den behandlende læges skøn er tilladt efter udtagning op til begyndelsen af ​​lymfodepletion. Kortikosteroidbrug er kontraindiceret efter iC9-CAR19-infusion, medmindre det er medicinsk nødvendigt, f.eks. til behandling af CRS).
• Fysiologisk erstatning med hydrocortison er tilladt ved doser på 6-12 mg/m2/dag eller tilsvarende.
• Modtaget anti-CD19-antistofbaseret behandling eller cytotoksisk kemoterapi, der ikke er beskrevet som vedligeholdelsesbehandling (inden for 2 uger efter anskaffelse pr. afsnit).

Inklusionskriterier for lymfodepletion:

• Recidiverende eller refraktær precursor B-celle ALL, bekræftet ved tilstedeværelse af blaster i blodet eller knoglemarven (≥5%) eller på et hvilket som helst ekstramedullært sted. Forsøgspersoner, der tidligere har opnået remission uden påviselig målbar restsygdom (MRD) ved multi-parameter flowcytometri, og som har genudviklet CD19+ MRD målt ved multi-parameter flowcytometri, er kvalificerede, forudsat at varigheden af ​​den første MRD-negative CR var <1 år, MRD-negativ CR1-varighed ≥1 år og refraktær over for ≥1 behandlingscyklus til behandling af MRD-tilbagefald/-tilbagefald eller MRD-recidiv i anden eller efterfølgende morfologisk CR. Derudover er forsøgspersoner, der har vedvarende CD19+ MRD målt ved multi-parameter flowcytometri efter 3 cyklusser med indledende kemoterapi, og som har persistent CD19+ MRD efter en eller flere cyklusser af blinatumomab, berettiget til at deltage. Fordi CNS-leukæmi ikke kan helbredes med konventionelle terapier, vil forsøgspersoner, der opfyldte inklusionskriteriet for CNS-leukæmi på udtagningstidspunktet, være berettiget til lymfodepletion, selvom intrathekal eller systemisk kemoterapi har gjort deres cerebrospinalvæske fri for lymfoblaster før lymfodepletion.
• Forventet levetid ≥ 12 uger.
• Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere behandling med murine antistoffer, skal have dokumentation for fravær af humane anti-muse antistoffer (HAMA) før lymfodepletion i denne undersøgelse.

Demonstrere tilstrækkelig nyre- og leverfunktion som defineret nedenfor; alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 72 timer før lymfodepletion.

• For pædiatriske patienter er tilstrækkelig nyrefunktion defineret som nedenfor:

Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) Både Mand/Kvinde 3 til <6 år ≤0,8 6 til <10 år ≤1 10 til <13 år ≤1,2 13 til <16 år (Mand) ≤1,5/ (Kvinde) ≤1,4 16 til <18 år (mand) ≤1,7/(kvinde) ≤1,4

• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer.
• For forsøgspersoner, der modtager kemoterapi mellem celleudtagning og lymfodepletion, vil udvaskningsperioder som beskrevet i eksklusionskriterierne afsnit 4.4.5 til 4.4.11 være påkrævet mellem kemoterapi og begyndelsen af ​​lymfodepletion.
• Forsøgspersoner skal have autologt transducerede aktiverede T-celler, der opfylder acceptkriterierne for analysecertifikatet (CofA).

Eksklusionskriterier for lymfodepletion

Emner, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, kan ikke tilmeldes denne undersøgelse:

• Gravid eller ammende (Bemærk: Modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, hvis mælken opsamles, mens moderen behandles på undersøgelsen).
• Har en kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv og kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller planocellulær hudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft eller anden cancer, for hvilken forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst fem år.
• Forsøgspersoner må ikke have tumor på et sted, hvor forstørrelse kan forårsage luftvejsobstruktion.
• Forsøgspersoner har muligvis ikke et iltbehov som defineret ved pulsoximetri på <90 % på rumluft.
• Behandling med et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 14 dage (dvs. to uger) før lymfodepletion eller har modtaget tumorvacciner inden for de foregående fem uger før lymfodepletion.
• Forsøgspersonen har fået pegyleret asparaginase ≤3 uger før lymfodepletion.
• Strålebehandling til et ikke-CNS-sted afsluttet <1 uge før lymfodepletion, eller CNS-rettet stråling afsluttet <7 uger før lymfodepletion.
• Forsøgspersonen får følgende lægemidler <1 uge før lymfodepletion: redningskemoterapi (f.eks. clofarabin, cytosin arabinosid > 100 mg/m2, anthracycliner, cyclophosphamid, methotrexat ≥ 25 mg/m2).
• Ethvert systemisk lægemiddel, der anvendes til GVHD, skal stoppes >3 uger før lymfodepletion (f. calcineurinhæmmere, methotrexat eller andre kemoterapilægemidler, mycophenolyat, rapamycin, thalidomid eller immunsuppressive antistoffer såsom anti-CD20 (rituximab), anti-TNF, anti-IL6 eller anti-IL6R, systemiske steroider).
• Følgende lægemidler skal stoppes før påbegyndelse af lymfodepleterende kemoterapi: tyrosinkinasehæmmere, hydroxyurinstof, vincristin, 6-mercaptopurin, 6-thioguanin, methotrexat <25 mg/m2, cytosin arabinosid <100 mg/m2/dag, og asparaginase ikke-pegyleret). Disse lægemidler bør ikke administreres samtidig med eller efter lymfodepleterende kemoterapi.
• CNS-profylakse eller behandling af CNS-leukæmi med intrathekal methotrexat-, cytarabin- og/eller hydrocortisonbehandling skal stoppes før lymfodepleterende kemoterapi.
• Patienter med følgende systemiske virusinfektioner vil blive udelukket: aktiv HIV, HTLV, HBV, HCV. Bemærk: For at opfylde berettigelsen skal forsøgspersoner være negative for HIV-antistof eller HIV-viral belastning, negative for HTLV1- og 2-antistof eller PCR-negative for HTLV1 og 2, negative for Hepatitis B-overfladeantigen eller negative for HCV-antistof eller HCV-virusbelastning.
• Patienter, der er i behandling for andre aktive ukontrollerede infektioner (ikke nævnt ovenfor) med opløsning af tegn/symptomer er ikke udelukket. Ikke-influenza, ikke-RSV, isolerede øvre luftvejsinfektioner er ikke udelukket. Andre aktive ukontrollerede infektioner vil blive udelukket.
• Brug af systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende; dem, der får <10 mg/dag, kan tilmeldes efter investigatorens skøn. (Bemærk: Brug af kortikosteroider med doser efter den behandlende læges skøn er tilladt efter udtagning indtil begyndelsen af ​​lymfodepletion.).

Fysiologisk erstatning med hydrocortison er tilladt ved 6-12 mg/m2/dag eller tilsvarende.

Inklusionskriterier- iC9-CAR19 celleinfusion

• Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at deltage i denne undersøgelse:
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer.

Eksklusionskriterier- iC9-CAR19 celleinfusion

• Emner, der opfylder nogen af ​​følgende kriterier, kan ikke tilmeldes denne undersøgelse:
• Kortikosteroidbrug er kontraindiceret efter iC9-CAR19-infusion, medmindre det er medicinsk nødvendigt (f.eks. til behandling af CRS).
• Alvorlig systemisk ukontrolleret sygdom eller toksicitet, der udvikler sig efter lymfodepletion, kan medføre udelukkelse fra celleinfusion efter investigatorens skøn.
• Modtog alle donorlymfocytinfusioner (DLI) ≤6 uger før administration af iC9-CAR19 T-celleprodukt.
• Modtaget ethvert T-cellelytisk eller toksisk antistof (f.eks. alemtuzumab) ≤8 uger før administration af iC9-CAR19 T-celleprodukt (resterende lytiske niveauer kan ødelægge de infunderede iC9-CAR19 T-celler og/eller forhindre deres in vivo ekspansion).

Inklusionskriterier før lymfodepletion til anden infusion

• Forventet levetid ≥ 12 uger.
• Dokumentation for fravær af humane anti-muse antistoffer (HAMA). Demonstrere tilstrækkelig nyre- og leverfunktion som defineret nedenfor; alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 72 timer før lymfodepletion.

Emnet opfylder mindst et af følgende kriterier:

• B-celle-gendannelse (defineret som et absolut CD19+-celletal på >50/μL i blod- eller knoglemarvs-CD19+ B-celler ≥0,5 % af marv-aspiratceller ved flowcytometri) inden for 6 måneder efter initial infusion. Forsøgspersoner, der opfylder disse kriterier inden for 6 måneder efter den første infusion, kan startes med lymfodepletion på en dato senere end 6 måneder efter den første infusion.
• MRD positiv (defineret som ≥0,01 % som vurderet ved multi-parameter flowcytometri) med CD19+ ekspression på et hvilket som helst tidspunkt efter initial infusion.
• Der er gået mindst 4 uger siden den første iC9-CAR19 T-celleinfusion.
• Forsøgspersoner har løst/genvundet symptomer fra CRS og/eller ICANS, der er udviklet efter tidligere iC9-CAR19 T-celleinfusion.
• Forsøgspersoner skal have autologt transducerede aktiverede T-celler, der opfylder acceptkriterierne for analysecertifikatet (CofA). Forsøgspersonen skal have tilstrækkelige tilgængelige celler eller have tilstrækkeligt lagret perifert blod til at fremstille yderligere iC9-CAR19 T-celler.

Eksklusionskriterier for lymfodepletion til anden infusion

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, kan ikke modtage en anden infusion som en del af denne undersøgelse:

• Gravid eller ammende (Bemærk: Modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, hvis mælken opsamles, mens moderen behandles på undersøgelsen).
• Har en kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv og kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller planocellulær hudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft eller anden cancer, for hvilken forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst fem år.
• Forsøgspersoner må ikke have tumor på et sted, hvor forstørrelse kan forårsage luftvejsobstruktion.
• Forsøgspersoner har muligvis ikke et iltbehov som defineret ved pulsoximetri på <90 % på rumluft.
• Patienter, der er i behandling med aktive ukontrollerede infektioner med opløsning af tegn/symptomer, er ikke udelukket. Ikke-influenza, ikke-RSV, isolerede øvre luftvejsinfektioner er ikke udelukket. Andre aktive ukontrollerede infektioner vil blive udelukket.
• Brug af systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende; dem, der får <10 mg/dag, kan tilmeldes efter investigatorens skøn. (Bemærk: Brug af kortikosteroider med doser efter den behandlende læges skøn er tilladt efter udtagning indtil begyndelsen af ​​lymfodepletion.).

Fysiologisk erstatning med hydrocortison er tilladt ved 6-12 mg/m2/dag eller tilsvarende.

Inklusionskriterier- Anden iC9-CAR19 celleinfusion

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at modtage en anden iC9-CAR19 celleinfusion i denne undersøgelse:

Eksklusionskriterier- Anden iC9-CAR19 celleinfusion

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, kan ikke modtage en anden iC9-CAR19-celleinfusion i denne undersøgelse:

• Kortikosteroidbrug er kontraindiceret efter iC9-CAR19-infusion, medmindre det er medicinsk nødvendigt (f.eks. til behandling af CRS).
• Alvorlig systemisk ukontrolleret sygdom eller toksicitet, der udvikler sig efter lymfodepletion, kan medføre udelukkelse fra celleinfusion efter investigators skøn