急性骨髄性白血病参加者における単剤療法または併用療法としてのAZD2811ナノ粒子の安全性、忍容性、薬物動態、および有効性。

包含基準

1. -次のいずれかのAML参加者：（a）標準療法に再発または難治性（参加者はAMLの診断前に標準療法で治療されている可能性があります）、または（b）AMLの診断（骨髄芽球≧20 %)、以下に定義するように、以前に AML の治療を受けておらず、集中的な寛解導入療法に適していない人 (AZD2811 単剤療法および HMA 併用療法の参加者のみ、つまり、選択基準 1(b) は、参加者をグループ 1 および2; 以前に未治療の AML 参加者は、上記の選択基準 1(a) を満たさない限り、グループ 3 に登録できません。

   参加者は、次の場合、集中的な導入療法に適していません。

   • 75歳以上

     • 次の基準の少なくとも 1 つによって反映される、白血病とは無関係の臨床的に重大な心機能障害または肺機能障害を有する 75 歳: 左心室駆出率 (LVEF) ≤50% 一酸化炭素に対する肺の拡散能力 (DLCO) ≤65%予想される強制呼気量1（FEV1）の予想される慢性安定狭心症の65％以下 治療する医師の意見では、参加者を集中的な導入療法に適さないものにする重大な合併症。 これは研究モニターによって文書化されなければなりません。
2. -治療の最初のサイクルを完了することができないような急速な進行を示す可能性が低いAML参加者。
3. 研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に、署名および日付が記入された書面によるインフォームド コンセントの提供。
4. 18歳以上
5. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) 0-2。
6. -ヒドロキシ尿素による前治療（研究治療の24時間前まで）は許可されています

7. 以下に概説する適切な臓器系機能:

   プロトロンビン時間 (PT)/部分トロンボプラスチン時間 (PTT) ≤1.5 x 正常上限 (ULN) 総ビリルビン ≤1.5 x ULN。 -血清ビリルビンがULNの3倍以下であると記録されたギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）の参加者 溶血性貧血の証拠がない限り、登録することができます アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） 肝臓の関与がない場合は2.5 x ULNまたは≤肝臓への関与を伴う ULN の 5 倍 クレアチニン ≤1.5 x ULN、または 計算または測定されたクレアチニン クリアランスが Cockcroft-Gault 法で計算されて 50 mL/分以上、または 24 時間測定された尿中クレアチニン クリアランスが 50 mL/分以上。

   Cockcroft-Gault によって計算されたクレアチニン クリアランス (CLcr) < 80 mL/min (および ≥ 45 mL/min) でベネトクラクス併用部分に登録された参加者は、より集中的な予防とモニタリング (施設の基準による) を行うことができるはずです。ベネトクラクスによる治療を開始する際の腫瘍溶解症候群（TLS）のリスクを軽減します。

8. 女性は適切な避妊を行っている必要があり、授乳中ではなく、出産の可能性がある場合は投与開始前に血清妊娠検査が陰性であるか、または次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠が必要です。スクリーニング：a）50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後少なくとも12か月間無月経であると定義される閉経後、b）子宮摘出術、両側卵巣摘出術または両側卵管切除術による不可逆的な外科的滅菌の記録があるが、卵管結紮はありません。

9 性的に活発な男性参加者は、コンドームなどのバリア避妊法を進んで使用する必要があります。 男性参加者の女性パートナーも、男性参加者が性交を控えていない限り、妊娠の可能性がある場合は、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。

除外基準

1. 以下のいずれかによる治療：

   治験薬、実験的抗体または抗体薬物複合体、または治験薬の 3 ～ 4 週間以内の以前の治験からの治験薬 この臨床治験プロトコルでの治験治療の初回投与に関して。

   -他の化学療法（ヒドロキシ尿素を除く）、免疫療法、または抗がん剤 研究治療の最初の投与から2週間以内

   -AZD2811単剤療法の最初の投与から7日以内の造血成長因子（例、フィルグラスチム[G-CSF]またはサルグラモスチム[GM-CSF]）、または14日以内の併用剤またはペグ化G-CSF（ペグフィルグラスチム）またはダーベポエチン研究治療の最初の投与の日数

   -処方薬または非処方薬、またはCYP3Aの強力な阻害剤/誘導剤であることが知られている他の製品で、投与1日目より前に中止することはできず、治験薬の最後の投与から2週間後まで治験中差し控えることができません。 ウォッシュアウト期間は、薬にもよりますが、最低でも 5 半減期である必要があります。

   -12か月以内に同種幹細胞移植を受けた参加者は除外されます。 同種異系移植が 12 か月以上前の場合、すべての免疫抑制が解除されており、活発な移植片対宿主病の徴候や症状がない限り、除外されません。

   -研究治療の最初の投与から4週間以内の大手術（血管アクセスの配置を除く）

2. -脱毛症を除いて、研究開始時の有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード1より大きい以前の治療による未解決の毒性。
3. 軟髄膜疾患の存在または病歴。
4. 治験責任医師の判断によると、重度または制御されていない全身性疾患（例：重度の肝障害、間質性肺疾患[両側性、びまん性、実質性肺疾患]）またはその他の悪性腫瘍（進行した悪性肝腫瘍など）。現在の不安定または補償されていない呼吸器または心臓の状態;または制御されていない高血圧; -出血性素因の病歴または活動性（血友病またはフォン・ヴィレブランド病など）; -炎症性腸疾患（例：クローンまたは潰瘍性大腸炎）の参加者;制御されていないアクティブな全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症（適切な抗生物質または他の治療にもかかわらず、感染症に関連する進行中の徴候/症状を示し、改善しないものとして定義されます）;または臨床症状にもかかわらず感染が起こらなかったことを明確な証拠が示す場合を除き、研究治療の初回投与前2週間以内のIV抗感染治療、またはIV抗生物質の単回投与とその後の経口治療。
5. -次の心臓基準のいずれか：a）ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類によるうっ血性心不全（CHF）>クラスII、b）抗不整脈療法を必要とする心室性不整脈、c）不安定狭心症または新規発症狭心症、d ) スクリーニング心電図 (ECG) で QTcF 間隔 >450 ms (男性参加者の場合) または >470 ms (女性参加者の場合)。
6. -活動性の非感染性皮膚疾患（発疹、皮膚炎、または乾癬を含むが、活動性疾患の定義から安定した尋常性乾癬を除く）。 生検で証明された白血病または褥瘡のある発疹のある参加者は除外されません。 血小板減少症による点状出血のある参加者、または改善中の薬物関連の発疹のある参加者は除外されません。
7. -アザシチジンまたはマンニトールに対する過敏症が知られている参加者（HMA併用参加者のみ）。
8. -活性または不活性な賦形剤（PEGなど）に対する過敏症の病歴 研究中の薬物、または研究で調査されたものと同様の化学構造またはクラスの薬物。
9. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染歴がある

10. 活動性のB型またはC型肝炎感染を反映する血清学的状態：

    1. 抗HBc陽性で表面抗原陰性の参加者は、登録前にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）の結果が陰性である必要があります。 B型肝炎表面抗原陽性またはB型肝炎PCR陽性の方は対象外となります。
    2. C型肝炎抗体陽性の参加者は、登録前にPCR結果が陰性である必要があります。 C型肝炎PCR陽性の方は対象外となります。

追加の除外基準 - ベネトクラクスの併用

1. -以前にAMLの診断を受けていない成人（骨髄芽球が20％以上）、上記の選択基準1（a）を満たさない場合。
2. 白血球 (WBC) 数 > 25,000 細胞/mm^3 (25 x 10^9/L);ベネトクラックス開始前の白血球アフェレーシスまたはヒドロキシ尿素の使用は、このエントリー基準を達成するために許可されます（白血球アフェレーシスまたはヒドロキシ尿素は、ベネトクラックス開始の少なくとも48時間前に停止する必要があります）。
3. -アクティブな中枢神経系の関与が知られているAML。
4. 継続的な酸素の使用を必要とする慢性呼吸器疾患。
5. -ベネトクラクスの毒性のために終了した以前のベネトクラクス曝露。
6. -中程度のCYP3A阻害剤/誘導剤およびP-gP阻害剤の使用（フルコナゾールとイサブコナゾールを除く）は、投与1日目より前に中止することはできません。 治験依頼者との合意がない限り、ウォッシュアウト期間は、薬物療法に応じて最低 5 半減期である必要があります。
7. 参加者は、ベネトクラクスの開始前 3 日以内に、グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリア オレンジ (セビリア オレンジを含むマーマレードを含む)、またはスター フルーツを消費しました。