Sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og effekt av AZD2811 nanopartikler som monoterapi eller i kombinasjon hos deltakere med akutt myeloid leukemi.

Inklusjonskriterier

1. AML-deltakere som enten har: (a) fått tilbakefall eller er refraktære overfor standardbehandlinger (deltakeren kan ha blitt behandlet med standardterapi før diagnosen AML, f.eks. for MDS), ELLER (b) diagnose av AML (benmargsblaster ≥ 20) %), som tidligere er ubehandlet for AML og ikke er egnet for intensiv induksjonsterapi, som definert nedenfor (kun for deltakere i AZD2811 monoterapi og HMA-kombinasjon, dvs. inklusjonskriterier 1(b) kan bare brukes til å registrere en deltaker i gruppe 1 og 2; tidligere ubehandlede AML-deltakere kan ikke melde seg inn i gruppe 3 med mindre de oppfyller inklusjonskriteriene 1(a) ovenfor).

   Deltakerne er uegnet for intensiv induksjonsterapi hvis de er:

   • 75 år eller

     • 75 år med klinisk signifikant hjerte- eller lungedysfunksjon som ikke er relatert til leukemi, som reflektert av minst 1 av følgende kriterier: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤50 % Diffuserende kapasitet i lungene for karbonmonoksid (DLCO) ≤65 % av forventet Forced ekspiratorisk volum 1(FEV1) ≤65 % av forventet Kronisk stabil angina eventuelle signifikante komorbiditeter som etter behandlende leges oppfatning gjør deltakeren uegnet for intensiv induksjonsterapi. Dette må dokumenteres av studieovervåkeren.
2. AML-deltakere som neppe vil demonstrere rask progresjon slik at de ikke vil være i stand til å fullføre den første syklusen med terapi.
3. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
4. Har fylt 18 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2.
6. Tidligere behandling med hydroksyurea (inntil 24 timer før studiebehandling) er tillatt

7. Tilstrekkelig organsystemfunksjon som skissert nedenfor:

   Protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN. Deltakere med dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) som har serumbilirubin ≤3 x ULN kan bli registrert, med mindre det er tegn på hemolytisk anemi Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ˂N2,5 x UL-involvering eller ≤ leverinvolvering 5 ganger ULN med leverpåvirkning Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN, ELLER beregnet eller målt kreatininclearance ≥50 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, ELLER 24-timers målt urinkreatininclearance ≥50 mL/min.

   Deltakere som er registrert i venetoclax-kombinasjonsdelen med kreatininclearance (CLcr) <80 mL/min (og ≥ 45 mL/min) som beregnet av Cockcroft-Gault bør kunne ha mer intensiv profylakse og overvåking (i henhold til institusjonell standard) mht. redusere risikoen for tumorlysis syndrome (TLS) ved oppstart av behandling med venetoklaks.

8. Kvinner bør bruke adekvat prevensjon, bør ikke amme og må ha en negativ serumgraviditetstest før start av dosering dersom de er i fertil alder eller må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier: screening: a) Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, b) ha dokumentasjon på irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

9 Seksuelt aktive mannlige deltakere bør være villige til å bruke barriereprevensjon, dvs. kondom. Kvinnelige partnere til mannlige deltakere bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon hvis de er i fertil alder, med mindre den mannlige deltakeren avstår fra seksuell omgang.

Eksklusjonskriterier

1. Behandling med noen av følgende:

   Eventuelle undersøkelsesmidler, eksperimentelle antistoff- eller antistoffkonjugater, eller undersøkelsesmedisiner fra en tidligere klinisk studie innen 3-4 uker etter nevnte tidligere undersøkelsesmiddel(e) med hensyn til den første dosen av studiebehandling på denne kliniske studieprotokollen.

   Enhver annen kjemoterapi (unntatt hydroksyurea), immunterapi eller antikreftmidler innen 2 uker etter den første dosen av studiebehandlingen

   Eventuelle hematopoietiske vekstfaktorer (f.eks. filgrastim [G-CSF] eller sargramostim [GM-CSF]) innen 7 dager etter den første dosen av AZD2811 monoterapi eller med kombinasjonsmiddel(er) eller pegylert G-CSF (pegfilgrastim) eller darbepoetin innen 14 dager av den første dosen av studiebehandlingen

   Reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være sterke hemmere/induktorer av CYP3A som ikke kan seponeres før dag 1 av doseringen og holdes tilbake gjennom hele studien inntil 2 uker etter siste dose av studiemedikamentet. Utvaskingsperioder bør være minimum 5 halveringstider avhengig av medisinering.

   Deltakere som har gjennomgått allogen stamcelletransplantasjon innen 12 måneder er ekskludert. Hvis allogen transplantasjon var >12 måneder siden, er de ikke ekskludert så lenge de ikke har noen immunsuppresjon og ingen tegn eller symptomer på aktiv graft versus host sykdom.

   Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen

2. Med unntak av alopecia, eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen.
3. Tilstedeværelse av eller historie med leptomeningeal sykdom.
4. Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på: alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. alvorlig nedsatt leverfunksjon, interstitiell lungesykdom [bilateral, diffus, parenkymal lungesykdom]) eller annen malignitet (som avanserte maligne leversvulster); nåværende ustabile eller ukompenserte respirasjons- eller hjertetilstander; eller ukontrollert hypertensjon; historie med, eller aktive, blødende diateser (f.eks. hemofili eller von Willebrands sykdom); deltakere med inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohn eller kolitt ulcerosa); ukontrollert aktiv systemisk sopp-, bakterie-, viral eller annen infeksjon (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring, til tross for passende antibiotika eller annen behandling); eller IV anti-infeksjonsbehandling innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen med mindre enten klare bevis tyder på at til tross for de kliniske symptomene ingen infeksjon fant sted, eller bare en enkelt dose IV antibiotika ble administrert etterfulgt av oral behandling deretter.
5. Et av følgende hjertekriterier: a) Kongestiv hjertesvikt (CHF) i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering > Klasse II, b) Hjerteventrikulære arytmier som krever antiarytmisk behandling, c) Ustabil angina eller nyoppstått angina, d ) QTcF-intervall >450 ms (for mannlige deltakere) eller >470 ms (for kvinnelige deltakere) på screening-elektrokardiogram (EKG).
6. Aktiv ikke-smittsom hudsykdom (inkludert utslett, dermatitt eller psoriasis, men unntatt stabil plakkpsoriasis fra definisjonen av aktiv sykdom). Deltakere med utslett som er biopsipåvist leukemi eller med trykksår er ikke utelukket. Deltakere med petekkier fra trombocytopeni eller deltakere med legemiddelrelaterte utslett som er i bedring, er ikke ekskludert.
7. Deltakere med kjent overfølsomhet overfor azacitidin eller mannitol (kun HMA-kombinasjonsdeltakere).
8. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer (f.eks. PEG) av ethvert medikament i studien eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som de som ble undersøkt i studien.
9. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)

10. Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon:

    1. Deltakere som er anti-HBc-positive og som er overflateantigen-negative, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før registrering. De som er hepatitt B overflateantigenpositive eller hepatitt B PCR positive vil bli ekskludert.
    2. Deltakere som er positive for hepatitt C-antistoff må ha et negativt PCR-resultat før påmelding. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert.

Ytterligere eksklusjonskriterier - venetoclax kombinasjon

1. Voksne med tidligere ubehandlet diagnose AML (benmargsblaster ≥ 20%), med mindre de oppfyller inklusjonskriterium 1(a) ovenfor.
2. Antall hvite blodlegemer (WBC) > 25 000 celler/mm^3 (25 x 10^9/L); bruk av leukaferese eller hydroksyurea før initiering av venetoklaks tillates for å oppnå dette inngangskriteriet (leukaferese eller hydroksyurea må stoppes minst 48 timer før initiering av venetoklaks).
3. AML med kjent aktiv sentralnervesysteminvolvering.
4. Kronisk luftveissykdom som krever kontinuerlig oksygenbruk.
5. Tidligere venetoklakseksponering som ble avsluttet på grunn av venetoklaks-toksisitet.
6. Bruk av moderate CYP3A-hemmere/-induktorer og P-gP-hemmere, med unntak av flukonazol og isavukonazol, som ikke kan seponeres før dag 1 av dosering. Utvaskingsperioder bør være minimum 5 halveringstider avhengig av medisinen med mindre det er avtalt med sponsoren.
7. Deltakeren spiste grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelader som inneholder Sevilla-appelsiner) eller stjernefrukt innen 3 dager før initiering av venetoclax.