Segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia das nanopartículas AZD2811 como monoterapia ou em combinação em participantes com leucemia mielóide aguda.

Critério de inclusão

1. Participantes de AML que tenham: (a) recaída ou refratário às terapias padrão (o participante pode ter sido tratado com terapia padrão antes do diagnóstico de AML, por exemplo, para MDS), OU (b) diagnóstico de AML (blastos de medula óssea ≥ 20 %), que não foram tratados anteriormente para LMA e não são adequados para terapia de indução intensiva, conforme definido abaixo (somente para monoterapia com AZD2811 e participantes da combinação de HMA, ou seja, o critério de inclusão 1(b) só pode ser usado para inscrever um participante nos Grupos 1 e 2; participantes de LMA não tratados anteriormente não podem se inscrever no Grupo 3, a menos que preencham os critérios de inclusão 1(a) acima).

   Os participantes não são adequados para terapia de indução intensiva se forem:

   • 75 anos ou

     • 75 anos de idade com disfunção cardíaca ou pulmonar clinicamente significativa não relacionada à leucemia, refletida por pelo menos 1 dos seguintes critérios: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤50% Capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (DLCO) ≤65% do esperado Volume expiratório forçado 1 (FEV1) ≤65% do esperado Angina crônica estável quaisquer comorbidades significativas que, na opinião do médico assistente, tornem o participante inadequado para terapia de indução intensiva. Isso deve ser documentado pelo monitor do estudo.
2. Participantes de LMA que provavelmente não demonstrarão uma progressão rápida de modo que seriam incapazes de completar o primeiro ciclo de terapia.
3. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem e análises.
4. Idade mínima de 18 anos
5. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. O tratamento prévio com hidroxiureia (até 24 horas antes do tratamento do estudo) é permitido

7. Função adequada do sistema de órgãos, conforme descrito abaixo:

   Tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN. Participantes com Síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) que apresentam bilirrubina sérica ≤3 x LSN podem ser inscritos, a menos que haja evidência de anemia hemolítica Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ˂2,5 x LSN se não houver envolvimento hepático ou ≤ 5 vezes o LSN com envolvimento hepático Creatinina ≤1,5 ​​x LSN, OU depuração de creatinina calculada ou medida ≥50 mL/min, conforme calculado pelo método Cockcroft-Gault, OU depuração de creatinina urinária medida em 24 horas ≥50 mL/min.

   Os participantes inscritos na parte da combinação venetoclax com depuração de creatinina (CLcr) <80 mL/min (e ≥ 45 mL/min) conforme calculado por Cockcroft-Gault devem poder ter profilaxia e monitoramento mais intensivos (de acordo com o padrão institucional) para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral (TLS) ao iniciar o tratamento com venetoclax.

8. As mulheres devem estar usando contracepção adequada, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios em triagem: a) Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos, b) ter documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

9 Os participantes masculinos sexualmente ativos devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos. As parceiras de participantes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção se tiverem potencial para engravidar, a menos que o participante do sexo masculino esteja se abstendo de relações sexuais.

Critério de exclusão

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   Quaisquer agentes experimentais, anticorpos experimentais ou conjugados de drogas de anticorpos, ou drogas de estudo de um estudo clínico anterior dentro de 3-4 semanas do(s) referido(s) agente(s) investigativo(s) anterior(es) em relação à primeira dose do tratamento do estudo neste protocolo de estudo clínico.

   Qualquer outra quimioterapia (exceto hidroxiureia), imunoterapia ou agentes anticancerígenos dentro de 2 semanas da primeira dose do tratamento do estudo

   Qualquer fator de crescimento hematopoiético (p. dias da primeira dose do tratamento do estudo

   Medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem fortes inibidores/indutores de CYP3A que não podem ser descontinuados antes do Dia 1 da dosagem e retidos durante o estudo até 2 semanas após a última dose do medicamento em estudo. Os períodos de washout devem ser de no mínimo 5 meias-vidas, dependendo do medicamento.

   Os participantes que foram submetidos a transplante alogênico de células-tronco dentro de 12 meses são excluídos. Se o transplante alogênico foi > 12 meses atrás, eles não são excluídos, desde que estejam sem imunossupressão e não apresentem sinais ou sintomas de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro.

   Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo

2. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo.
3. Presença ou história de doença leptomeníngea.
4. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de: doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, insuficiência hepática grave, doença pulmonar intersticial [doença pulmonar bilateral, difusa, parenquimatosa]) ou outra malignidade (como tumores hepáticos malignos avançados); condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais; ou hipertensão descontrolada; história ou diáteses hemorrágicas ativas (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand); participantes com doença inflamatória intestinal (por exemplo, Crohn ou colite ulcerosa); infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção sistêmica ativa descontrolada (definida como a exibição contínua de sinais/sintomas relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento); ou tratamento anti-infeccioso IV dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, a menos que evidências claras indiquem que, apesar dos sintomas clínicos, nenhuma infecção ocorreu ou apenas uma dose única de antibióticos IV foi administrada seguida de tratamento oral posteriormente.
5. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos: a) Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA) > Classe II, b) Arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica, c) Angina instável ou angina de início recente, d ) Intervalo QTcF >450 ms (para participantes do sexo masculino) ou >470 ms (para participantes do sexo feminino) no eletrocardiograma (ECG) de triagem.
6. Doença ativa da pele não infecciosa (incluindo erupção cutânea, dermatite ou psoríase, mas excluindo a psoríase em placa estável da definição de doença ativa). Os participantes com uma erupção cutânea que seja leucemia comprovada por biópsia ou com úlceras de pressão não são excluídos. Participantes com petéquias de trombocitopenia ou participantes com erupções cutâneas relacionadas a medicamentos que estão melhorando não são excluídos.
7. Participantes com hipersensibilidade conhecida à azacitidina ou manitol (somente participantes da combinação HMA).
8. Histórico de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos (por exemplo, PEG) de qualquer medicamento do estudo ou medicamentos com estrutura ou classe química similar aos investigados no estudo.
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

10. Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C:

    1. Os participantes que são positivos para anti-HBc e negativos para o antígeno de superfície precisarão ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição. Aqueles que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B ou positivos para a PCR da hepatite B serão excluídos.
    2. Os participantes positivos para anticorpos da hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo antes da inscrição. Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos.

Critérios de exclusão adicionais - combinação venetoclax

1. Adultos com diagnóstico de LMA não tratado anteriormente (blastos de medula óssea ≥ 20%), a menos que preencham o critério de inclusão 1(a) acima.
2. Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 25.000 células/mm^3 (25 x 10^9/L); o uso de leucaférese ou hidroxiureia antes do início do venetoclax é permitido para atingir este critério de entrada (a leucaférese ou a hidroxiureia deve ser interrompida pelo menos 48 horas antes do início do venetoclax).
3. LMA com envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central.
4. Doença respiratória crônica que requer uso contínuo de oxigênio.
5. Exposição anterior ao venetoclax que terminou devido à toxicidade do venetoclax.
6. Uso de inibidores/indutores moderados de CYP3A e inibidores de P-gP, com exceção de fluconazol e isavuconazol, que não podem ser descontinuados antes do Dia 1 de dosagem. Os períodos de washout devem ser de no mínimo 5 meias-vidas, dependendo do medicamento, a menos que acordado com o Patrocinador.
7. O participante consumiu toranja, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmeladas contendo laranjas de Sevilha) ou carambola 3 dias antes do início do venetoclax.