Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van AZD2811-nanodeeltjes als monotherapie of in combinatie bij deelnemers aan acute myeloïde leukemie.

Inclusiecriteria

1. AML-deelnemers die ofwel: (a) zijn teruggevallen of ongevoelig zijn voor standaardtherapieën (de deelnemer is mogelijk behandeld met standaardtherapie voorafgaand aan de diagnose van AML, bijvoorbeeld voor MDS), OF (b) diagnose van AML (beenmergblasten ≥ 20 %), die niet eerder zijn behandeld voor AML en niet geschikt zijn voor intensieve inductietherapie, zoals hieronder gedefinieerd (alleen voor AZD2811-monotherapie en HMA-combinatiedeelnemers, d.w.z. inclusiecriterium 1(b) mag alleen worden gebruikt om een ​​deelnemer in Groep 1 in te schrijven en 2; niet eerder behandelde AML-deelnemers mogen zich niet inschrijven in Groep 3 tenzij ze voldoen aan opnamecriteria 1(a) hierboven).

   Deelnemers komen niet in aanmerking voor intensieve inductietherapie als zij:

   • 75 jaar of

     • 75 jaar oud met klinisch significante hart- of longdisfunctie die geen verband houdt met leukemie, zoals blijkt uit ten minste 1 van de volgende criteria: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤50% Verspreidingscapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLCO) ≤65% van verwacht geforceerd expiratoir volume 1 (FEV1) ≤65% van verwacht Chronische stabiele angina eventuele significante comorbiditeiten die de deelnemer naar het oordeel van de behandelend arts ongeschikt maken voor intensieve inductietherapie. Dit moet worden gedocumenteerd door de studiemonitor.
2. AML-deelnemers die waarschijnlijk geen snelle progressie vertonen, zodat ze de eerste therapiecyclus niet kunnen voltooien.
3. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
4. Leeftijd minimaal 18 jaar
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-2.
6. Voorafgaande behandeling met hydroxyurea (tot 24 uur vóór de studiebehandeling) is toegestaan

7. Adequate orgaansysteemfunctie zoals hieronder beschreven:

   Protrombinetijd (PT)/partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN. Deelnemers met gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) die serumbilirubine ≤3 x de ULN hebben, kunnen worden ingeschreven, tenzij er bewijs is van hemolytische anemie. 5 keer de ULN met leverbetrokkenheid Creatinine ≤1,5 ​​x ULN, OF berekende of gemeten creatinineklaring ≥50 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-methode, OF 24-uurs gemeten urinecreatinineklaring ≥50 ml/min.

   Deelnemers die deelnamen aan het venetoclax-combinatiegedeelte met een creatinineklaring (CLcr) <80 ml/min (en ≥ 45 ml/min) zoals berekend door Cockcroft-Gault, zouden intensievere profylaxe en monitoring (volgens de institutionele standaard) moeten kunnen ondergaan om het risico op tumorlysissyndroom (TLS) verminderen bij het starten van de behandeling met venetoclax.

8. Vrouwen dienen geschikte anticonceptie te gebruiken, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of moeten bewijs hebben van niet-vruchtbaar zijn door te voldoen aan een van de volgende criteria op screening: a) Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, b) documentatie hebben van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar geen tubaligatie.

9 Seksueel actieve mannelijke deelnemers moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken, d.w.z. condooms. Vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken als ze zwanger kunnen worden, tenzij de mannelijke deelnemer zich onthoudt van geslachtsgemeenschap.

Uitsluitingscriteria

1. Behandeling met een van de volgende:

   Alle onderzoeksagentia, experimenteel antilichaam of conjugaten van antilichaamgeneesmiddelen, of onderzoeksgeneesmiddelen van een eerdere klinische studie binnen 3-4 weken na genoemde eerdere onderzoeksagent(en) met betrekking tot de eerste dosis onderzoeksbehandeling volgens dit klinische onderzoeksprotocol.

   Elke andere chemotherapie (behalve hydroxyurea), immunotherapie of antikankermiddelen binnen 2 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

   Alle hematopoëtische groeifactoren (bijv. filgrastim [G-CSF] of sargramostim [GM-CSF]) binnen 7 dagen na de eerste dosis AZD2811 monotherapie of met combinatiemiddel(en) of gepegyleerd G-CSF (pegfilgrastim) of darbepoetin binnen 14 dagen na de eerste dosis studiebehandeling

   Geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten waarvan bekend is dat ze sterke remmers/inductoren van CYP3A zijn en die niet kunnen worden stopgezet vóór dag 1 van de dosering en gedurende het hele onderzoek kunnen worden onthouden tot 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Wash-out-perioden moeten minimaal 5 halfwaardetijden zijn, afhankelijk van de medicatie.

   Deelnemers die binnen 12 maanden een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, zijn uitgesloten. Als de allogene transplantatie >12 maanden geleden is, worden ze niet uitgesloten zolang ze van alle immunosuppressie af zijn en geen tekenen of symptomen van actieve graft-versus-hostziekte vertonen.

   Grote operatie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

2. Met uitzondering van alopecia, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling .
3. Aanwezigheid van of geschiedenis van leptomeningeale ziekte.
4. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van: ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. ernstige leverfunctiestoornis, interstitiële longziekte [bilaterale, diffuse, parenchymale longziekte]) of andere maligniteiten (zoals gevorderde kwaadaardige levertumoren); huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen; of ongecontroleerde hypertensie; voorgeschiedenis van of actieve bloedingsdiathese (bijv. hemofilie of de ziekte van von Willebrand); deelnemers met inflammatoire darmziekte (bijv. Crohn of colitis ulcerosa); ongecontroleerde actieve systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling); of intraveneuze anti-infectieuze behandeling binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, tenzij duidelijk bewijs zou aangeven dat er ondanks de klinische symptomen geen infectie plaatsvond, of slechts een enkele dosis intraveneuze antibiotica werd toegediend, gevolgd door orale behandeling daarna.
5. Een van de volgende cardiale criteria: a) Congestief hartfalen (CHF) volgens classificatie van de New York Heart Association (NYHA) > Klasse II, b) Cardiale ventriculaire aritmieën die anti-aritmische therapie vereisen, c) Instabiele angina pectoris of nieuw ontstane angina pectoris, d ) QTcF-interval >450 ms (voor mannelijke deelnemers) of >470 ms (voor vrouwelijke deelnemers) op screening-elektrocardiogram (ECG).
6. Actieve niet-infectieuze huidziekte (waaronder huiduitslag, dermatitis of psoriasis, maar met uitsluiting van stabiele plaque psoriasis van de definitie van actieve ziekte). Deelnemers met huiduitslag die door biopsie bewezen leukemie is of met decubitus zijn niet uitgesloten. Deelnemers met petechiae door trombocytopenie of deelnemers met geneesmiddelgerelateerde huiduitslag die aan het verbeteren zijn, worden niet uitgesloten.
7. Deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol (alleen HMA-combinatiedeelnemers).
8. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen (bijv. PEG) van een geneesmiddel in het onderzoek of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als degene die in het onderzoek zijn onderzocht.
9. Bekende geschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

10. Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt:

    1. Deelnemers die anti-HBc-positief zijn en die oppervlakte-antigeen-negatief zijn, moeten een negatief resultaat van de polymerasekettingreactie (PCR) hebben voordat ze zich inschrijven. Degenen die hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief of hepatitis B PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
    2. Deelnemers die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten een negatief PCR-resultaat hebben voordat ze zich kunnen inschrijven. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten.

Aanvullende uitsluitingscriteria - venetoclax-combinatie

1. Volwassenen met een niet eerder behandelde diagnose van AML (beenmergblasten ≥ 20%), tenzij ze voldoen aan inclusiecriterium 1(a) hierboven.
2. Aantal witte bloedcellen (WBC) > 25.000 cellen/mm^3 (25 x 10^9/L); gebruik van leukaferese of hydroxyurea voordat met venetoclax wordt begonnen, is toegestaan ​​om aan dit instapcriterium te voldoen (leukaferese of hydroxyurea moet ten minste 48 uur voor aanvang van venetoclax worden gestopt).
3. AML met bekende actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
4. Chronische luchtwegaandoening die continu zuurstofgebruik vereist.
5. Eerdere blootstelling aan venetoclax die eindigde vanwege venetoclax-toxiciteit.
6. Gebruik van matige CYP3A-remmers/-inductoren en P-gP-remmers, met uitzondering van fluconazol en isavuconazol, die niet kunnen worden stopgezet vóór dag 1 van de dosering. Wash-out-perioden moeten minimaal 5 halfwaardetijden zijn, afhankelijk van de medicatie, tenzij overeengekomen met de sponsor.
7. De deelnemer consumeerde grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelades met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit binnen 3 dagen vóór de start van venetoclax.