Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de las nanopartículas AZD2811 como monoterapia o en combinación en participantes con leucemia mieloide aguda.
Un estudio de fase I/II, abierto, multicéntrico, de 2 partes para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia de AZD2811 como monoterapia o en combinación en pacientes con leucemia mieloide aguda sin tratamiento previo o con recaída/refractaria que no son elegibles para la inducción intensiva Terapia.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio clínico de Fase I/II para determinar la MTD y el programa, la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de la monoterapia con AZD2811 o con agentes combinados en participantes con LMA recidivante/resistente al tratamiento o participantes con LMA sin tratamiento previo que no son elegibles para terapia intensiva. terapia de inducción. El estudio también explorará la actividad clínica potencial mediante la evaluación de la actividad antitumoral en los participantes. El estudio se llevará a cabo en dos partes, denominadas Parte A, aumento de dosis, y Parte B, expansión de dosis. Los participantes se inscribirán en la Parte A o la Parte B de acuerdo con el juicio del Investigador sobre el tratamiento más apropiado para el participante individual y la disponibilidad de espacios.
Parte A - Aumento de dosis
Aproximadamente 48 participantes evaluables con LMA sin tratamiento previo que no son elegibles para la terapia de inducción intensiva o participantes con LMA recidivante/resistente al tratamiento se inscribirán en el Grupo 1 y el Grupo 2 de la escalada de monoterapia en la Parte A de este estudio.
El plan de aumento y reducción de la dosis para evaluar AZD2811 seguirá el esquema de diseño adaptativo bayesiano que combina expectativas previas sobre la relación de toxicidad de la dosis y aplica los datos al final de cada cohorte para recomendar una dosis y un programa para la próxima cohorte. El número total de participantes dependerá del número de aumentos de dosis, desescalados y cambios de horario necesarios. Se requerirán al menos 3 y hasta 6 participantes evaluables para cada cohorte de dosis.
Parte A Grupo 1, Brazo A - Días 1 y 4 Escalada de dosis de monoterapia:
Los participantes recibirán una única infusión IV de 2 o 4 horas el Día 1 y el Día 4 de cada ciclo de 28 días. La frecuencia y el programa de dosificación pueden ajustarse durante el estudio en función de los datos farmacocinéticos y de seguridad emergentes. Se inscribirán aproximadamente 22 participantes.
Parte A Grupo 1, Brazo B - Días 1, 4, 15 y 18 Escalada de dosis de monoterapia:
Se investigará un programa de los días 1, 4, 15 y 18 cada 4 semanas o 28 días (Q4W) además del programa de los días 1 y 4 Q4W. La dosis inicial propuesta para este programa es de 300 mg/infusión de AZD2811 los días 1, 4, 15 y 18 (es decir, dosis acumulada 1200 mg/Q4W). Esta dosis inicial es inferior a las dosis diarias que se han demostrado que se toleran en el entorno de AML, y la dosis acumulada del ciclo/Q4W no supera la dosis más alta que se ha demostrado que se tolera (600 mg/infusión Día 1, 4 1200 mg acumulados Q4W). Se inscribirán aproximadamente 18 participantes.
Escalada combinada:
AZD2811 se puede escalar (en el entorno de combinación) independientemente de la dosis de monoterapia explorada, después de un examen exhaustivo de los datos de seguridad disponibles. La exploración de la terapia de combinación no afectará la dosis que se seguirá explorando en el entorno de monoterapia ni la monoterapia afectará la dosis en el entorno de combinación. Como tal, el número de cohortes en el entorno de monoterapia puede diferir del número de cohortes en el entorno de combinación. Las observaciones de seguridad de la monoterapia serán consideradas por el Comité de Revisión de Seguridad (SRC) en el proceso general de toma de decisiones para la decisión de exploración de dosis posterior.
Se aplicará un diseño de 6 rodantes tanto al AZD2811 como a los brazos combinados. El método de 6 rotativos permite la acumulación de 3 a 6 participantes simultáneamente en un nivel de dosis basado en la cantidad de participantes que están actualmente inscritos y evaluables, que experimentan una toxicidad limitante de la dosis (DLT) y que siguen en riesgo de desarrollar una DLT.
Parte A Grupo 2 Brazo A - Días 1 y 4 Combinación de azacitidina Escalada:
Se utilizará una dosis inicial de 400 mg de AZD2811 para la investigación en combinación con la dosis estándar del agente hipometilante (HMA) azacitidina. En esta parte de escalamiento de dosis, se inscribirán aproximadamente 12-15 participantes evaluables con LMA sin tratamiento previo que no son elegibles para la terapia de inducción intensiva o con LMA recidivante/resistente al tratamiento y se les administrarán dosis crecientes de AZD2811 y una dosis estándar de azacitidina a 75 mg/m² de superficie corporal. área por vía subcutánea (SC) en todos los territorios u opcionalmente/alternativamente por vía IV en los Estados Unidos (EE. UU.) según la información de prescripción nacional.
Parte A Grupo 2 Brazo B - Días 1, 4, 15 y 18 Escalada de dosis combinada de azacitidina
Para aumentar la intensidad de la dosis durante el ciclo de 4 semanas y mejorar la eficacia en el entorno de combinación, AZD2811 también se explorará en el programa de los días 1, 4, 15 y 18 en la combinación de azacitidina y comenzará con una dosis diaria más baja que se ha demostrado ser seguro mientras se administra cada 28 días. La dosis inicial propuesta para este programa es 300 mg/infusión de AZD2811 los días 1, 4, 15 y 18 (es decir, la dosis acumulada por 28 días es 1200 mg/Q4W) y la dosis estándar y el uso de azacitidina 75 mg/m² de superficie corporal área SC en todos los territorios u opcionalmente/alternativamente por IV en los EE. UU. según la información de prescripción nacional. Se inscribirán aproximadamente 18 participantes.
Combinación de Venetoclax:
Se inscribirán aproximadamente 18-21 participantes evaluables con AML recidivante/resistente al tratamiento y se les administrarán AZD2811 y venetoclax. En la cohorte 1v, AZD2811 se administrará a 200 mg IV los días 1 y 4 cada 28 días (Q4W) y venetoclax se administrará a 100 mg por vía oral (PO) el día 1 y 200 mg (PO) con una comida y agua los días 2- 28 para el 1er ciclo. El tercer participante en la cohorte 1 (AZD2811 a 200 mg) solo se inscribirá después de que los primeros 2 participantes hayan recibido ≥ 2 semanas de tratamiento y no hayan mostrado evidencia de toxicidad observada para ser compatible con una DLT, y se realizarán más aumentos de dosis de AZD2811. ocurrir a discreción del SRC.
La dosis de AZD2811 se puede escalar (en el entorno de combinación) independientemente de la dosis de monoterapia explorada, después de un examen exhaustivo de los datos de seguridad disponibles de las cohortes actuales y anteriores. La exploración de la terapia de combinación no afectará la dosis más explorada en el entorno de monoterapia ni la monoterapia afectará la dosis en el entorno de combinación. Como tal, el número de cohortes en el entorno de monoterapia puede diferir del número de cohortes en el entorno de combinación. El SRC considerará las observaciones de seguridad de la monoterapia en el proceso general de toma de decisiones para la posterior decisión de exploración de dosis.
Parte A Grupo 3 Brazo A - Días 1 y 4 Escalada de dosis combinada de Venetoclax
En el grupo 3, brazo A, se planea administrar AZD2811 a 200 mg IV el día 1 y el día 4 cada 28 días (Q4W) y se planea administrar venetoclax (con una comida y agua) a una dosis de 100 mg por vía oral ( PO) en el día 1 y aumentando hasta 200 mg (PO) en los días 2-28 para el primer ciclo. El tercer participante en la cohorte 1 (AZD2811 a 200 mg) solo se inscribirá después de que los primeros 2 participantes hayan recibido ≥2 semanas de tratamiento y no hayan mostrado evidencia de toxicidad observada que sea compatible con una DLT.
Se producirán más aumentos de dosis de AZD2811 en el Grupo 3 Brazo A a discreción del SRC.
Parte A Grupo 3 Brazo B - Días 1, 4, 15 y 18 Escalada de dosis combinada de Venetoclax
Si los datos de los Grupos 1 y/o 2 sugieren que los participantes podrían beneficiarse de un régimen de dosificación de AZD2811 más intenso, se puede explorar un cronograma de venetoclax con dosificación de AZD2811 en los Días 1, 4, 15 y 18 (ver a continuación).
El Grupo 3 Brazo B no excederá la dosis registrada de venetoclax cuando se combina con una dosis inicial de AZD2811 que se considera segura según las observaciones del Grupo 3 Brazo A. Las cohortes posteriores explorarán cómo escalar AZD2811 en un programa más intenso hacia una dosis de Fase 2 recomendada.
Parte B - Expansión de dosis
En la Parte B, aproximadamente 18 participantes con AML (6 participantes adicionales en cada grupo [monoterapia con AZD2811, Grupo 1], [AZD2811 en el entorno de combinación de azacitidina, Grupo 2] y [AZD2811 y combinación de venetoclax, Grupo 3]) seguirán la dosis afiliada /calendario de la Parte A que resultó ser el más tolerable y/o eficaz.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Melbourne, Australia, 3004
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Colorado
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Denver, Colorado, Estados Unidos, 80218
- Research Site
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Florida
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Sarasota, Florida, Estados Unidos, 34232
- Research Site
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48201
- Research Site
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28204
- Research Site
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Ohio
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Canton, Ohio, Estados Unidos, 44718
- Research Site
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73104
- Research Site
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
- Research Site
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75246
- Research Site
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Research Site
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Research Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión
Participantes con AML que: (a) recayeron o son refractarios a las terapias estándar (el participante puede haber sido tratado con terapia estándar antes del diagnóstico de AML, por ejemplo, para SMD), O (b) diagnóstico de AML (blastos en la médula ósea ≥ 20 %), que no recibieron tratamiento previo para la AML y no son aptos para la terapia de inducción intensiva, como se define a continuación (solo para participantes en monoterapia con AZD2811 y combinación de HMA, es decir, los criterios de inclusión 1(b) solo pueden usarse para inscribir a un participante en los Grupos 1 y 2; los participantes con LMA no tratados previamente no pueden inscribirse en el Grupo 3 a menos que cumplan con el criterio de inclusión 1(a) anterior).
Los participantes no son aptos para la terapia de inducción intensiva si son:
75 años o
- 75 años de edad con disfunción cardíaca o pulmonar clínicamente significativa no relacionada con la leucemia, como se refleja en al menos 1 de los siguientes criterios: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤50 % Capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) ≤65 % del volumen espiratorio forzado esperado 1 (FEV1) ≤65 % del esperado Angina crónica estable cualquier comorbilidad importante que, en opinión del médico tratante, haga que el participante no sea apto para la terapia de inducción intensiva. Esto debe ser documentado por el monitor del estudio.
- Participantes con LMA que es poco probable que demuestren una progresión rápida de modo que no puedan completar el primer ciclo de terapia.
- Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
- Mayor de 18 años
- Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
- Se permite el tratamiento previo con hidroxiurea (hasta 24 horas antes del tratamiento del estudio)
Función adecuada del sistema de órganos como se describe a continuación:
Tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 x límite superior normal (ULN) Bilirrubina total ≤1,5 x ULN. Los participantes con síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) que tienen bilirrubina sérica ≤3 x ULN pueden inscribirse, a menos que haya evidencia de anemia hemolítica Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ˂2.5 x ULN si no hay compromiso hepático o ≤ 5 veces el LSN con compromiso hepático Creatinina ≤1,5 x LSN, O aclaramiento de creatinina calculado o medido ≥50 ml/min calculado mediante el método de Cockcroft-Gault, O aclaramiento de creatinina en orina medido en 24 horas ≥50 ml/min.
Los participantes inscritos en la parte de combinación de venetoclax con una depuración de creatinina (CLcr) <80 ml/min (y ≥ 45 ml/min) según lo calculado por Cockcroft-Gault deberían poder tener una profilaxis y un control más intensivos (de acuerdo con el estándar institucional) para reducir el riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT) al iniciar el tratamiento con venetoclax.
- Las mujeres deben usar métodos anticonceptivos adecuados, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en Cribado: a) Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos, b) tener documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
9 Los participantes masculinos sexualmente activos deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera, es decir, condones. Las parejas femeninas de los participantes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva si están en edad fértil, a menos que el participante masculino se abstenga de tener relaciones sexuales.
Criterio de exclusión
Tratamiento con cualquiera de los siguientes:
Cualquier agente en investigación, anticuerpo experimental o conjugado de anticuerpo y fármaco, o fármaco en estudio de un estudio clínico anterior dentro de las 3 a 4 semanas posteriores a dicho(s) agente(s) en investigación previo con respecto a la primera dosis del tratamiento del estudio en este protocolo de estudio clínico.
Cualquier otra quimioterapia (excepto hidroxiurea), inmunoterapia o agentes anticancerígenos dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
Cualquier factor de crecimiento hematopoyético (p. ej., filgrastim [G-CSF] o sargramostim [GM-CSF]) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de AZD2811 en monoterapia o con agentes combinados o G-CSF pegilado (pegfilgrastim) o darbepoetina dentro de los 14 días de la primera dosis del tratamiento del estudio
Medicamentos con o sin receta u otros productos que se sabe que son inhibidores/inductores fuertes de CYP3A que no se pueden suspender antes del día 1 de dosificación y retener durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Los períodos de lavado deben ser de un mínimo de 5 semividas, según el medicamento.
Se excluyen los participantes que se hayan sometido a un alotrasplante de células madre en un plazo de 12 meses. Si el trasplante alogénico se realizó hace más de 12 meses, entonces no están excluidos siempre que no tengan inmunosupresión y no tengan signos o síntomas de enfermedad activa de injerto contra huésped.
Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
- Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
- Presencia o antecedentes de enfermedad leptomeníngea.
- A juicio del investigador, cualquier evidencia de: enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., insuficiencia hepática grave, enfermedad pulmonar intersticial [enfermedad pulmonar parenquimatosa bilateral, difusa]) u otra malignidad (como tumores hepáticos malignos avanzados); condiciones respiratorias o cardíacas inestables o descompensadas actuales; o hipertensión no controlada; antecedentes de diátesis hemorrágica activa o activa (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand); participantes con enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., Crohn o colitis ulcerosa); infección sistémica activa no controlada fúngica, bacteriana, viral u otra (definida como la exhibición de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento); o tratamiento antiinfeccioso intravenoso dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que una evidencia clara indique que, a pesar de los síntomas clínicos, no se produjo infección, o que solo se administró una dosis única de antibióticos intravenosos seguida de un tratamiento oral a partir de entonces.
- Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos: a) Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) > Clase II, b) Arritmias ventriculares cardíacas que requieren terapia antiarrítmica, c) Angina inestable o angina de nueva aparición, d ) Intervalo QTcF >450 ms (para participantes masculinos) o >470 ms (para participantes femeninas) en el electrocardiograma (ECG) de detección.
- Enfermedad activa de la piel no infecciosa (incluida la erupción cutánea, la dermatitis o la psoriasis, pero excluyendo la psoriasis en placas estable de la definición de enfermedad activa). No se excluyen los participantes con una erupción que sea leucemia comprobada por biopsia o con úlceras por presión. No se excluyen los participantes con petequias por trombocitopenia o los participantes con erupciones cutáneas relacionadas con medicamentos que están mejorando.
- Participantes con hipersensibilidad conocida a la azacitidina o al manitol (solo participantes con combinación de HMA).
- Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos (p. ej., PEG) de cualquier fármaco del estudio o fármacos con una estructura química o clase similar a los investigados en el estudio.
- Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C:
- Los participantes que sean anti-HBc positivos y que sean negativos para el antígeno de superficie deberán tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que tengan antígeno de superficie de hepatitis B positivo o PCR de hepatitis B positivo.
- Los participantes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.
Criterios de exclusión adicionales - combinación de venetoclax
- Adultos con diagnóstico de LMA sin tratamiento previo (blastos en la médula ósea ≥ 20%), a menos que cumplan el criterio de inclusión 1(a) anterior.
- Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 25 000 células/mm^3 (25 x 10^9/L); se permite el uso de leucoféresis o hidroxiurea antes del inicio de venetoclax para lograr este criterio de entrada (la leucoféresis o la hidroxiurea deben suspenderse al menos 48 horas antes del inicio de venetoclax).
- LMA con compromiso activo conocido del sistema nervioso central.
- Enfermedad respiratoria crónica que requiere el uso continuo de oxígeno.
- Exposición anterior a venetoclax que finalizó debido a la toxicidad de venetoclax.
- Uso de inhibidores/inductores moderados de CYP3A e inhibidores de P-gP, con la excepción de fluconazol e isavuconazol, que no pueden interrumpirse antes del Día 1 de dosificación. Los períodos de lavado deben tener un mínimo de 5 vidas medias, según el medicamento, a menos que se acuerde con el patrocinador.
- El participante consumió pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluidas las mermeladas que contenían naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio de venetoclax.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo 1 Brazo A (AZD2811 Dosis 1)
Los participantes con LMA recibirán una infusión intravenosa (IV) de la dosis 1 de AZD2811 los días 1 y 4 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o la decisión de interrumpir el tratamiento por parte del participante o del médico del estudio, lo que ocurra primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 1 Brazo A (AZD2811 Dosis 2)
Los participantes con AML y síndrome mielodisplásico (MDS) recibirán una infusión IV de AZD2811 Dosis 2 los días 1 y 4 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o la decisión de interrumpir el tratamiento por parte del participante o el médico del estudio, lo que sea. ocurre primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 1 Brazo A (AZD2811 Dosis 3)
Los participantes con LMA y SMD recibirán una infusión IV de la dosis 3 de AZD2811 los días 1 y 4 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o la decisión de suspender el tratamiento por parte del participante o del médico del estudio, lo que ocurra primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 1 Brazo A (AZD2811 Dosis 4)
Los participantes con LMA y SMD recibirán una infusión IV de la dosis 4 de AZD2811 los días 1 y 4 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o la decisión de suspender el tratamiento por parte del participante o del médico del estudio, lo que ocurra primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 1 Brazo A (AZD2811 Dosis 5)
Los participantes con AML recibirán una infusión IV de la dosis 5 de AZD2811 los días 1 y 4 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o la decisión de interrumpir el tratamiento por parte del participante o del médico del estudio, lo que ocurra primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 1 Brazo B (AZD2811 Dosis 2)
Los participantes con LMA recibirán una infusión IV de la dosis 2 de AZD2811 los días 1, 4, 15 y 18 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o la decisión de suspender el tratamiento por parte del participante o el médico del estudio, lo que ocurra. primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 1 Brazo B (AZD2811 Dosis 6)
Los participantes con AML recibirán una infusión IV de la dosis 6 de AZD2811 los días 1, 4, 15 y 18 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o la decisión de suspender el tratamiento por parte del participante o del médico del estudio, lo que ocurra. primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 2 Brazo A (AZD2811 Dosis 3 + Azacitidina 75 mg/m^2)
Los participantes con AML y MDS recibirán azacitidina 75 mg/m^2 de área de superficie corporal (BSA) por inyección subcutánea (SC) o infusión IV antes del inicio de la infusión de AZD2811 en los días 1 a 7 o durante 5 días consecutivos de la semana (días 1 a 5) con vacaciones de tratamiento en los 2 días del fin de semana (días 6 y 7), y la dosis restante de azacitidina se administrará en los 2 primeros días de la semana de la 2.ª semana (días 8 y 9) de cada ciclo de 28 días.
Los participantes recibirán una infusión IV de la dosis 3 de AZD2811 los días 1 y 4 de cada ciclo de 28 días.
Los participantes recibirán el tratamiento del estudio hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o la decisión de interrumpir el tratamiento por parte del participante o del médico del estudio, lo que ocurra primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
La azacitidina se suministra en viales de 25 mg/ml de polvo para suspensión inyectable.
Después de la reconstitución, cada vial contiene un máximo de 100 mg.
Los participantes deben recibir medicación previa para las náuseas y los vómitos de acuerdo con los estándares institucionales antes de recibir azacitidina.
Los participantes recibirán 75 mg/m² los días 1 a 7 o durante 5 días laborables consecutivos con descanso en los 2 días del fin de semana y una dosis de azacitidina los primeros 2 días laborables de la siguiente semana de cada ciclo de 28 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 2 Brazo A (AZD2811 Dosis 4 + Azacitidina 75 mg/m^2)
Los participantes con LMA recibirán azacitidina 75 mg/m^2 de BSA por inyección SC o infusión IV antes del inicio de la infusión de AZD2811 los días 1 a 7 o durante 5 días de semana consecutivos (días 1 a 5) con vacaciones de tratamiento el 2º fin de semana días (Días 6 y 7), y la dosificación restante de azacitidina se administrará los primeros 2 días de la semana de la 2.ª semana (Días 8 y 9) de cada ciclo de 28 días.
Los participantes recibirán una infusión IV de la dosis 4 de AZD2811 los días 1 y 4 de cada ciclo de 28 días.
Los participantes recibirán el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o la decisión de interrumpir el tratamiento por parte del participante o del médico del estudio, lo que ocurra primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
La azacitidina se suministra en viales de 25 mg/ml de polvo para suspensión inyectable.
Después de la reconstitución, cada vial contiene un máximo de 100 mg.
Los participantes deben recibir medicación previa para las náuseas y los vómitos de acuerdo con los estándares institucionales antes de recibir azacitidina.
Los participantes recibirán 75 mg/m² los días 1 a 7 o durante 5 días laborables consecutivos con descanso en los 2 días del fin de semana y una dosis de azacitidina los primeros 2 días laborables de la siguiente semana de cada ciclo de 28 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 2 Brazo B (AZD2811 Dosis 2 + Azacitidina 75 mg/m^2)
Los participantes con LMA recibirán azacitidina 75 mg/m^2 de BSA por inyección SC o infusión IV antes del inicio de la infusión de AZD2811 los días 1 a 7 o durante 5 días de semana consecutivos (días 1 a 5) con vacaciones de tratamiento el 2º fin de semana días (Días 6 y 7), y la dosificación restante de azacitidina se administrará los primeros 2 días de la semana de la 2.ª semana (Días 8 y 9) de cada ciclo de 28 días.
Los participantes recibirán una infusión IV de la dosis 2 de AZD2811 los días 1, 4, 15 y 18 de cada ciclo de 28 días.
Los participantes recibirán el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o la decisión de interrumpir el tratamiento por parte del participante o del médico del estudio, lo que ocurra primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
La azacitidina se suministra en viales de 25 mg/ml de polvo para suspensión inyectable.
Después de la reconstitución, cada vial contiene un máximo de 100 mg.
Los participantes deben recibir medicación previa para las náuseas y los vómitos de acuerdo con los estándares institucionales antes de recibir azacitidina.
Los participantes recibirán 75 mg/m² los días 1 a 7 o durante 5 días laborables consecutivos con descanso en los 2 días del fin de semana y una dosis de azacitidina los primeros 2 días laborables de la siguiente semana de cada ciclo de 28 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 2 Brazo B (AZD2811 Dosis 6 + Azacitidina 75 mg/m^2)
Los participantes con LMA recibirán azacitidina 75 mg/m^2 de BSA por inyección SC o infusión IV antes del inicio de la infusión de AZD2811 los días 1 a 7 o durante 5 días de semana consecutivos (días 1 a 5) con vacaciones de tratamiento el 2º fin de semana días (Días 6 y 7), y la dosificación restante de azacitidina se administrará los primeros 2 días de la semana de la 2.ª semana (Días 8 y 9) de cada ciclo de 28 días.
Los participantes recibirán una infusión IV de la dosis 6 de AZD2811 los días 1, 4, 15 y 18 de cada ciclo de 28 días.
Los participantes recibirán el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o la decisión de interrumpir el tratamiento por parte del participante o del médico del estudio, lo que ocurra primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
La azacitidina se suministra en viales de 25 mg/ml de polvo para suspensión inyectable.
Después de la reconstitución, cada vial contiene un máximo de 100 mg.
Los participantes deben recibir medicación previa para las náuseas y los vómitos de acuerdo con los estándares institucionales antes de recibir azacitidina.
Los participantes recibirán 75 mg/m² los días 1 a 7 o durante 5 días laborables consecutivos con descanso en los 2 días del fin de semana y una dosis de azacitidina los primeros 2 días laborables de la siguiente semana de cada ciclo de 28 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 3 Brazo A (AZD2811 Dosis 2 + Venetoclax 200 mg)
Los participantes con AML recibirán una infusión IV de la dosis 2 de AZD2811 los días 1 y 4 de cada ciclo de 28 días y 100 mg de venetoclax por vía oral (PO) el día 1 y 200 mg PO desde los días 2 al 28 de cada ciclo de 28 días hasta que se presente la enfermedad. progresión, toxicidad inaceptable o la decisión de interrumpir el tratamiento por parte del participante o del médico del estudio, lo que ocurra primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
Venetoclax (VENCLEXTA®) está aprobado por la FDA para su uso en combinación con azacitidina, decitabina o citarabina en dosis bajas para el tratamiento de LMA recién diagnosticada en adultos de 75 años o más, o que tienen comorbilidades que impiden su uso de quimioterapia de inducción intensiva.
Está previsto administrar venetoclax a una dosis de 100 mg por vía oral (PO) el día 1 y 200 mg (PO) los días 2 a 28 de cada ciclo de 28 días o 100 mg por vía oral (PO) el día 1, 200 mg PO el día 2 y 400 mg PO desde el día 3 al 28 de cada ciclo de 28 días.
El tercer participante en el Grupo 3 Brazo A solo se inscribirá después de que los primeros 2 participantes reciban ≥2 semanas de tratamiento y no hayan mostrado evidencia de toxicidad observada para ser compatible con una DLT.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 3 Brazo A (AZD2811 Dosis 2 + Venetoclax 400 mg)
Los participantes con AML recibirán una infusión IV de la dosis 2 de AZD2811 los días 1 y 4 de cada ciclo de 28 días y 100 mg de venetoclax por vía oral (PO) el día 1, 200 mg PO el día 2 y 400 mg PO de los días 3 a 28 de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o la decisión de interrumpir el tratamiento por parte del participante o del médico del estudio, lo que ocurra primero.
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AZD2811 se administrará por infusión IV con el nivel de dosis especificado según lo informado en los brazos en ciclos de 28 días.
Otros nombres:
Venetoclax (VENCLEXTA®) está aprobado por la FDA para su uso en combinación con azacitidina, decitabina o citarabina en dosis bajas para el tratamiento de LMA recién diagnosticada en adultos de 75 años o más, o que tienen comorbilidades que impiden su uso de quimioterapia de inducción intensiva.
Está previsto administrar venetoclax a una dosis de 100 mg por vía oral (PO) el día 1 y 200 mg (PO) los días 2 a 28 de cada ciclo de 28 días o 100 mg por vía oral (PO) el día 1, 200 mg PO el día 2 y 400 mg PO desde el día 3 al 28 de cada ciclo de 28 días.
El tercer participante en el Grupo 3 Brazo A solo se inscribirá después de que los primeros 2 participantes reciban ≥2 semanas de tratamiento y no hayan mostrado evidencia de toxicidad observada para ser compatible con una DLT.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Día 1 a Día 28 del primer ciclo
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Una DLT se definió como cualquier evento adverso (EA) no relacionado con la leucemia subyacente que requiriera la interrupción del tratamiento durante > 21 días, cualquier EA de Grado 5, neutropenia o trombocitopenia de Grado 4 que dure >= 42 días desde el comienzo del ciclo en ausencia de evidencia de enfermedad activa. leucemia, cualquier EA no hematológico >= Grado 3 (excepto náuseas, vómitos, mucositis, estomatitis o diarrea de Grado 3 que se controlaron en 4 días y elevaciones de Grado 3 en alanina aminotransferasa/ aspartato aminotransferasa que vuelven a cumplir los criterios de elegibilidad iniciales en 7 días de la interrupción del fármaco del estudio), o cualquier otro AA clínicamente significativo y/o inaceptable que no responda a la atención de apoyo, resulte en una interrupción del cronograma de dosificación durante > 7 días, o fue juzgado como DLT por el investigador en colaboración con el monitor médico .
Un AA es cualquier evento médico adverso en un participante que recibió el fármaco del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal.
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Día 1 a Día 28 del primer ciclo
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Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) y eventos adversos graves emergentes del tratamiento (TESAE)
Periodo de tiempo: Desde el día 1 hasta la terminación anticipada del estudio (aproximadamente 42 meses)
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Un AA es cualquier evento médico adverso en un participante que recibió el fármaco del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal.
Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) es un AA que produce cualquiera de los siguientes resultados o se considera significativo por cualquier otro motivo: muerte; hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; experiencia que amenaza la vida (riesgo inmediato de morir); discapacidad/incapacidad persistente o significativa; Anomalía congenital.
Los TEAE se definen como eventos presentes al inicio que empeoraron en intensidad después de la administración del fármaco del estudio o eventos ausentes al inicio que surgieron después de la administración del fármaco del estudio.
No habrá resultados actualizados para estas medidas de resultado en el momento de la finalización del estudio.
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Desde el día 1 hasta la terminación anticipada del estudio (aproximadamente 42 meses)
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Número de participantes con parámetros de laboratorio clínico anormales notificados como EAET de grado 4
Periodo de tiempo: Desde el día 1 hasta la terminación anticipada del estudio (aproximadamente 42 meses)
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Se notifican los participantes con parámetros de laboratorio clínico anormales notificados como TEAE de grado 4. Los análisis de laboratorio incluyeron hematología, química clínica y análisis de orina. Se informan los parámetros de hematología, coagulación, química y análisis de orina a lo largo del tiempo. |
Desde el día 1 hasta la terminación anticipada del estudio (aproximadamente 42 meses)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con remisión total completa (CR)
Periodo de tiempo: Desde el día 1 hasta la terminación anticipada del estudio (aproximadamente 42 meses)
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La remisión completa total incluyó CR y CR con recuperación incompleta (CRi).
La RC se define como blastos en la médula ósea <5%, ausencia de blastos con bastones de Auer, ausencia de enfermedad extramedular, recuento absoluto de neutrófilos >1,0 × 10/L, recuento de plaquetas >100 × 10/L e independencia de las transfusiones de glóbulos rojos.
El CRi incluye todos los criterios de RC excepto neutropenia residual (<1,0 × 10/L) o trombocitopenia (<100 × 10/L).
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Desde el día 1 hasta la terminación anticipada del estudio (aproximadamente 42 meses)
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Número de participantes con tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: Desde el día 1 hasta la terminación anticipada del estudio (aproximadamente 42 meses)
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El ORR incluyó CR, CRi y remisión parcial (PR).
La RC se define como blastos en la médula ósea <5%, ausencia de blastos con bastones de Auer, ausencia de enfermedad extramedular, recuento absoluto de neutrófilos >1,0 × 10/L, recuento de plaquetas >100 × 10/L e independencia de las transfusiones de glóbulos rojos.
El CRi incluye todos los criterios de RC excepto neutropenia residual (<1,0 × 10/L) o trombocitopenia (<100 × 10/L).
La PR se define como todos los criterios hematológicos de RC (recuento absoluto de neutrófilos >1,0 × 10/L, recuento de plaquetas >100 × 10/L e independencia de las transfusiones de glóbulos rojos), disminución del porcentaje de blastos en la médula ósea del 5 al 25 %. y disminución del porcentaje de blastos en la médula ósea antes del tratamiento en al menos un 50 %.
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Desde el día 1 hasta la terminación anticipada del estudio (aproximadamente 42 meses)
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Número de participantes con remisión parcial (PR)
Periodo de tiempo: Desde el día 1 hasta la terminación anticipada del estudio (aproximadamente 42 meses)
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La PR se define como todos los criterios hematológicos de RC (recuento absoluto de neutrófilos >1,0 × 10/L, recuento de plaquetas >100 × 10/L e independencia de las transfusiones de glóbulos rojos), disminución del porcentaje de blastos en la médula ósea del 5 al 25 %. y disminución del porcentaje de blastos en la médula ósea antes del tratamiento en al menos un 50 %.
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Desde el día 1 hasta la terminación anticipada del estudio (aproximadamente 42 meses)
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Número de participantes con >50 % de cambio en los blastos de médula ósea desde el inicio en participantes con LMA
Periodo de tiempo: Línea base (Día 1), Día 22 del Ciclo 1, Día 22 del Ciclo 2, Día 22 del Ciclo 4 y final del tratamiento (aproximadamente 42 meses)
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Se informan los participantes con >50 % de cambio en los mieloblastos desde el inicio.
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Línea base (Día 1), Día 22 del Ciclo 1, Día 22 del Ciclo 2, Día 22 del Ciclo 4 y final del tratamiento (aproximadamente 42 meses)
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- D6130C00003
- HEMREF 41 (Otro identificador: Sarah Cannon Development Innovations, LLC)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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