Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von AZD2811-Nanopartikeln als Monotherapie oder in Kombination bei Teilnehmern an akuter myeloischer Leukämie.

Einschlusskriterien

1. AML-Teilnehmer, die entweder: (a) einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber Standardtherapien refraktär sind (der Teilnehmer wurde möglicherweise vor der Diagnose von AML mit einer Standardtherapie behandelt, z %). 2; zuvor unbehandelte AML-Teilnehmer dürfen sich nicht in Gruppe 3 einschreiben, es sei denn, sie erfüllen die Einschlusskriterien 1(a) oben).

   Teilnehmer sind für eine intensive Induktionstherapie ungeeignet, wenn sie:

   • 75 Jahre bzw

     • 75 Jahre alt mit klinisch signifikanter kardialer oder pulmonaler Dysfunktion, die nicht auf Leukämie zurückzuführen ist, was durch mindestens 1 der folgenden Kriterien widergespiegelt wird: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 % Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤ 65 % des erwarteten forcierten exspiratorischen Volumens 1(FEV1) ≤65 % des erwarteten chronisch stabilen Angina pectoris alle signifikanten Komorbiditäten, die den Teilnehmer nach Ansicht des behandelnden Arztes für eine intensive Induktionstherapie ungeeignet machen. Dies ist vom Studienmonitor zu dokumentieren.
2. AML-Teilnehmer, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie eine schnelle Progression zeigen, so dass sie den ersten Therapiezyklus nicht abschließen könnten.
3. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
4. Mindestens 18 Jahre alt
5. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Eine vorherige Behandlung mit Hydroxyharnstoff (bis zu 24 Stunden vor der Studienbehandlung) ist zulässig

7. Angemessene Funktion des Organsystems wie unten beschrieben:

   Prothrombinzeit (PT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Teilnehmer mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) mit Serumbilirubin ≤ 3 x ULN können aufgenommen werden, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine hämolytische Anämie Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ˂2,5 x ULN, wenn keine Leberbeteiligung oder ≤ 5-fache ULN mit Leberbeteiligung Kreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode ODER 24-Stunden-gemessene Kreatinin-Clearance im Urin ≥ 50 ml/min.

   In den Venetoclax-Kombinationsteil aufgenommene Teilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance (CLcr) < 80 ml/min (und ≥ 45 ml/min) gemäß Berechnung nach Cockcroft-Gault sollten eine intensivere Prophylaxe und Überwachung (gemäß institutionellem Standard) erhalten können reduzieren das Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS) zu Beginn der Behandlung mit Venetoclax.

8. Frauen sollten eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen nachweislich nicht gebärfähig sein, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Screening: a) postmenopausal, definiert als über 50 Jahre alt und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen, b) eine dokumentierte irreversible chirurgische Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Eileiterunterbindung.

9 Sexuell aktive männliche Teilnehmer sollten bereit sein, Barriereverhütungsmittel, d. h. Kondome, zu verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Teilnehmer sollten im gebärfähigen Alter eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, es sei denn, der männliche Teilnehmer verzichtet auf Geschlechtsverkehr.

Ausschlusskriterien

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   Alle Prüfsubstanzen, experimentellen Antikörper oder Antikörper-Arzneimittel-Konjugate oder Studienmedikamente aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 3-4 Wochen nach der/den früheren Prüfsubstanz(en) in Bezug auf die erste Dosis der Studienbehandlung gemäß diesem klinischen Studienprotokoll.

   Jede andere Chemotherapie (außer Hydroxyharnstoff), Immuntherapie oder Antikrebsmittel innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung

   Alle hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. Filgrastim [G-CSF] oder Sargramostim [GM-CSF]) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von AZD2811 als Monotherapie oder mit Kombinationsmitteln oder pegyliertem G-CSF (Pegfilgrastim) oder Darbepoetin innerhalb von 14 Tagen Tage der ersten Dosis des Studienmedikaments

   Verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte, die bekanntermaßen starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A sind, die nicht vor Tag 1 der Dosierung abgesetzt und während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ausgesetzt werden können. Auswaschzeiten sollten je nach Medikament mindestens 5 Halbwertszeiten betragen.

   Teilnehmer, die sich innerhalb von 12 Monaten einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben, sind ausgeschlossen. Wenn die allogene Transplantation > 12 Monate zurückliegt, werden sie nicht ausgeschlossen, solange sie von jeglicher Immunsuppression befreit sind und keine Anzeichen oder Symptome einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion aufweisen.

   Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung

2. Mit Ausnahme von Alopezie alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 (Common Terminology Criteria Criteria for Adverse Events) waren.
3. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung.
4. Nach Einschätzung des Prüfarztes alle Anzeichen für: schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung [bilaterale, diffuse, parenchymale Lungenerkrankung]) oder andere bösartige Erkrankungen (wie fortgeschrittene bösartige Lebertumoren); aktuelle instabile oder unkompensierte Atem- oder Herzerkrankungen; oder unkontrollierter Bluthochdruck; Vorgeschichte oder aktive blutende Diathesen (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit); Teilnehmer mit entzündlichen Darmerkrankungen (z. B. Crohn oder Colitis ulcerosa); unkontrollierte aktive systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung); oder intravenöse antiinfektiöse Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, es sei denn, dass entweder eindeutige Beweise darauf hindeuten, dass trotz der klinischen Symptome keine Infektion stattgefunden hat, oder es wurde nur eine Einzeldosis intravenöser Antibiotika verabreicht, gefolgt von einer oralen Behandlung danach.
5. Eines der folgenden kardialen Kriterien: a) dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) gemäß Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) > Klasse II, b) kardiale ventrikuläre Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern, c) instabile Angina oder neu auftretende Angina, d ) QTcF-Intervall > 450 ms (für männliche Teilnehmer) oder > 470 ms (für weibliche Teilnehmer) im Screening-Elektrokardiogramm (EKG).
6. Aktive, nicht infektiöse Hauterkrankung (einschließlich Hautausschlag, Dermatitis oder Psoriasis, jedoch ohne stabile Plaque-Psoriasis aus der Definition einer aktiven Erkrankung). Teilnehmer mit einem Hautausschlag, bei dem es sich um eine durch Biopsie nachgewiesene Leukämie handelt, oder mit Druckgeschwüren sind nicht ausgeschlossen. Teilnehmer mit Petechien aufgrund von Thrombozytopenie oder Teilnehmer mit arzneimittelbedingten Hautausschlägen, die sich bessern, sind nicht ausgeschlossen.
7. Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Azacitidin oder Mannitol (nur HMA-Kombinationsteilnehmer).
8. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe (z. B. PEG) eines Arzneimittels in der Studie oder von Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie die in der Studie untersuchten.
9. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)

10. Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion widerspiegelt:

    1. Teilnehmer, die Anti-HBc-positiv und Oberflächenantigen-negativ sind, müssen vor der Einschreibung ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
    2. Teilnehmer, die Hepatitis-C-Antikörper-positiv sind, müssen vor der Einschreibung ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.

Zusätzliche Ausschlusskriterien – Venetoclax-Kombination

1. Erwachsene mit zuvor unbehandelter AML-Diagnose (Knochenmarkblasten ≥ 20 %), es sei denn, sie erfüllen das Einschlusskriterium 1(a) oben.
2. Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 25.000 Zellen/mm^3 (25 x 10^9/L); Die Anwendung von Leukapherese oder Hydroxyharnstoff vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax ist erlaubt, um dieses Eintrittskriterium zu erreichen (Leukapherese oder Hydroxyharnstoff muss mindestens 48 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax abgesetzt werden).
3. AML mit bekannter aktiver Beteiligung des zentralen Nervensystems.
4. Chronische Atemwegserkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstoffzufuhr erfordert.
5. Frühere Venetoclax-Exposition, die aufgrund einer Venetoclax-Toxizität endete.
6. Anwendung von moderaten CYP3A-Inhibitoren/-Induktoren und P-gP-Inhibitoren, mit Ausnahme von Fluconazol und Isavuconazol, die nicht vor Tag 1 der Dosierung abgesetzt werden können. Auswaschzeiten sollten je nach Medikation mindestens 5 Halbwertszeiten betragen, es sei denn, dies wurde mit dem Sponsor vereinbart.
7. Der Teilnehmer konsumierte Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmeladen mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht innerhalb von 3 Tagen vor dem Beginn von Venetoclax.