Innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique et efficacité des nanoparticules AZD2811 en monothérapie ou en association chez les participants à la leucémie myéloïde aiguë.

Critère d'intégration

1. Participants à la LMA qui ont soit : (a) rechuté ou sont réfractaires aux thérapies standard (le participant peut avoir été traité avec une thérapie standard avant le diagnostic de la LMA, par exemple pour le SMD), OU (b) un diagnostic de la LMA (blastes de moelle osseuse ≥ 20                                                                                                                            2 2; Les participants AML non traités auparavant ne peuvent pas s'inscrire au groupe 3 à moins qu'ils ne remplissent les critères d'inclusion 1 (a) ci-dessus).

   Les participants ne sont pas éligibles pour une thérapie d'induction intensive s'ils sont :

   • 75 ans ou

     • 75 ans présentant un dysfonctionnement cardiaque ou pulmonaire cliniquement significatif non lié à la leucémie, tel que reflété par au moins 1 des critères suivants : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 % Capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) ≤ 65 % du volume expiratoire forcé attendu 1 (FEV1) ≤ 65 % de l'angor stable chronique attendu toute comorbidité importante qui, de l'avis du médecin traitant, rend le participant inapte à un traitement d'induction intensif. Cela doit être documenté par le moniteur de l'étude.
2. Les participants à la LAM qui sont peu susceptibles de démontrer une progression rapide de sorte qu'ils seraient incapables de terminer le premier cycle de traitement.
3. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude.
4. Âgé d'au moins 18 ans
5. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. Un traitement préalable par hydroxyurée (jusqu'à 24 heures avant le traitement de l'étude) est autorisé

7. Fonction adéquate du système organique, comme indiqué ci-dessous :

   Temps de prothrombine (TP)/temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤1,5 ​​x limite supérieure de la normale (LSN) Bilirubine totale ≤1,5 ​​x LSN. Les participants atteints du syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) qui ont une bilirubine sérique ≤ 3 x la LSN peuvent être inscrits, à moins qu'il y ait des preuves d'anémie hémolytique 5 fois la LSN avec atteinte hépatique Créatinine ≤ 1,5 x LSN, OU clairance de la créatinine calculée ou mesurée ≥ 50 mL/min selon la méthode de Cockcroft-Gault, OU clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures ≥ 50 mL/min.

   Les participants inscrits dans la partie combinaison de vénétoclax avec une clairance de la créatinine (CLcr) <80 ml/min (et ≥ 45 ml/min) telle que calculée par Cockcroft-Gault devraient pouvoir bénéficier d'une prophylaxie et d'une surveillance plus intensives (selon la norme institutionnelle) pour réduire le risque de syndrome de lyse tumorale (TLS) lors de l'instauration d'un traitement par vénétoclax.

8. Les femmes doivent utiliser une contraception adéquate, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants à dépistage : a) Post-ménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, b) avoir documenté une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.

9 Les participants masculins sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire des préservatifs. Les partenaires féminines des participants masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace si elles sont en âge de procréer, à moins que le participant masculin ne s'abstienne d'avoir des rapports sexuels.

Critère d'exclusion

1. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   Tout agent expérimental, anticorps expérimental ou conjugué anticorps-médicament, ou médicament à l'étude d'une étude clinique précédente dans les 3 à 4 semaines suivant ledit ou lesdits agents expérimentaux antérieurs en ce qui concerne la première dose du traitement à l'étude sur ce protocole d'étude clinique.

   Toute autre chimiothérapie (à l'exception de l'hydroxyurée), immunothérapie ou agents anticancéreux dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude

   Tout facteur de croissance hématopoïétique (par exemple, le filgrastim [G-CSF] ou le sargramostim [GM-CSF]) dans les 7 jours suivant la première dose d'AZD2811 en monothérapie ou avec un ou plusieurs agents combinés ou G-CSF pégylé (pegfilgrastim) ou darbépoétine dans les 14 jours jours de la première dose du traitement à l'étude

   Médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou autres produits connus pour être de puissants inhibiteurs / inducteurs du CYP3A qui ne peuvent pas être interrompus avant le jour 1 de l'administration et retenus tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les périodes de sevrage doivent être d'au moins 5 demi-vies selon le médicament.

   Les participants qui ont subi une allogreffe de cellules souches dans les 12 mois sont exclus. Si la greffe allogénique a eu lieu il y a plus de 12 mois, ils ne sont pas exclus tant qu'ils ne sont plus immunodéprimés et qu'ils ne présentent aucun signe ou symptôme de maladie active du greffon contre l'hôte.

   Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude

2. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 1 au moment du début du traitement à l'étude.
3. Présence ou antécédents de maladie leptoméningée.
4. À en juger par l'investigateur, toute preuve de : maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, insuffisance hépatique grave, maladie pulmonaire interstitielle [maladie pulmonaire bilatérale, diffuse, parenchymateuse]) ou autre tumeur maligne (comme les tumeurs hépatiques malignes avancées) ; troubles respiratoires ou cardiaques actuels instables ou non compensés ; ou hypertension non contrôlée ; antécédents de diathèses hémorragiques actives ou actives (par exemple, hémophilie ou maladie de von Willebrand) ; les participants atteints d'une maladie intestinale inflammatoire (par exemple, Crohn ou colite ulcéreuse); infection systémique active fongique, bactérienne, virale ou autre (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement) ; ou Traitement anti-infectieux IV dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, à moins que des preuves claires n'indiquent que malgré les symptômes cliniques, aucune infection n'a eu lieu, ou qu'une seule dose d'antibiotiques IV a été administrée suivie d'un traitement oral par la suite.
5. L'un des critères cardiaques suivants : a) Insuffisance cardiaque congestive (ICC) selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) > Classe II, b) Arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique, c) Angor instable ou angor d'apparition récente, d ) Intervalle QTcF > 450 ms (pour les participants masculins) ou > 470 ms (pour les participantes féminines) sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG).
6. Maladie cutanée active non infectieuse (y compris éruption cutanée, dermatite ou psoriasis, mais excluant le psoriasis en plaques stable de la définition de la maladie active). Les participants avec une éruption cutanée qui est une leucémie prouvée par biopsie ou avec des escarres ne sont pas exclus. Les participants souffrant de pétéchies dues à une thrombocytopénie ou les participants présentant des éruptions cutanées liées au médicament qui s'améliorent ne sont pas exclus.
7. Participants présentant une hypersensibilité connue à l'azacitidine ou au mannitol (participants à la combinaison HMA uniquement).
8. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs (par exemple, PEG) de tout médicament dans l'étude ou de médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à ceux étudiés dans l'étude.
9. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

10. Statut sérologique reflétant une infection active à l'hépatite B ou C :

    1. Les participants qui sont positifs pour l'anti-HBc et qui sont négatifs pour l'antigène de surface devront avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription. Ceux qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B ou positifs à la PCR de l'hépatite B seront exclus.
    2. Les participants qui sont positifs pour les anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif avant l'inscription. Ceux qui sont positifs à la PCR de l'hépatite C seront exclus.

Critères d'exclusion supplémentaires - association vénétoclax

1. Adultes avec un diagnostic de LAM non traité auparavant (blastes médullaires ≥ 20 %), à moins qu'ils ne remplissent le critère d'inclusion 1 (a) ci-dessus.
2. Nombre de globules blancs (WBC) > 25 000 cellules/mm^3 (25 x 10^9/L) ; l'utilisation de la leucaphérèse ou de l'hydroxyurée avant l'initiation du vénétoclax est autorisée pour atteindre ce critère d'entrée (la leucaphérèse ou l'hydroxyurée doivent être arrêtées au moins 48 heures avant l'initiation du vénétoclax).
3. LAM avec atteinte connue du système nerveux central.
4. Maladie respiratoire chronique nécessitant une utilisation continue d'oxygène.
5. Exposition antérieure au vénétoclax qui a pris fin en raison de la toxicité du vénétoclax.
6. Utilisation d'inhibiteurs/inducteurs modérés du CYP3A et d'inhibiteurs de la P-gP, à l'exception du fluconazole et de l'isavuconazole, qui ne peuvent pas être interrompus avant le jour 1 de l'administration. Les périodes de sevrage doivent être d'au moins 5 demi-vies selon le médicament, sauf accord avec le commanditaire.
7. Le participant a consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris des marmelades contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 3 jours précédant le début du vénétoclax.