Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica ed efficacia delle nanoparticelle AZD2811 come monoterapia o in combinazione nei partecipanti alla leucemia mieloide acuta.

Criterio di inclusione

1. Partecipanti con LMA che hanno: (a) recidiva o sono refrattari alle terapie standard (il partecipante potrebbe essere stato trattato con terapia standard prima della diagnosi di AML, ad esempio per MDS), OPPURE (b) diagnosi di AML (blasti del midollo osseo ≥ 20 %), che non sono stati precedentemente trattati per AML e non sono idonei per la terapia di induzione intensiva, come definito di seguito (solo per i partecipanti alla combinazione AZD2811 in monoterapia e HMA, ovvero i criteri di inclusione 1(b) possono essere utilizzati solo per arruolare un partecipante nei Gruppi 1 e 2; i partecipanti AML non trattati in precedenza non possono iscriversi al Gruppo 3 a meno che non soddisfino i criteri di inclusione 1(a) di cui sopra).

   I partecipanti non sono idonei per la terapia di induzione intensiva se sono:

   • 75 anni o

     • 75 anni di età con disfunzione cardiaca o polmonare clinicamente significativa non correlata alla leucemia, come evidenziato da almeno 1 dei seguenti criteri: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤50% Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) ≤65% del volume espiratorio forzato previsto 1 (FEV1) ≤65% del previsto Angina cronica stabile qualsiasi comorbilità significativa che, a parere del medico curante, renda il partecipante inadatto alla terapia di induzione intensiva. Questo deve essere documentato dal monitor dello studio.
2. Partecipanti AML che difficilmente dimostreranno una rapida progressione tale da non essere in grado di completare il primo ciclo di terapia.
3. Fornitura di un consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
4. Età minima 18 anni
5. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
6. È consentito un precedente trattamento con idrossiurea (fino a 24 ore prima del trattamento in studio).

7. Adeguata funzione del sistema degli organi come descritto di seguito:

   Tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN. I partecipanti con sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) che hanno bilirubina sierica ≤3 x ULN possono essere arruolati, a meno che non vi sia evidenza di anemia emolitica Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ˂2,5 x ULN se nessun coinvolgimento epatico o ≤ 5 volte l'ULN con coinvolgimento epatico Creatinina ≤1,5 ​​x ULN, OPPURE clearance della creatinina calcolata o misurata ≥50 ml/min calcolata con il metodo Cockcroft-Gault, OPPURE clearance della creatinina misurata nelle urine delle 24 ore ≥50 ml/min.

   I partecipanti arruolati nella parte della combinazione venetoclax con una clearance della creatinina (CLcr) <80 mL/min (e ≥ 45 mL/min) come calcolato da Cockcroft-Gault dovrebbero essere in grado di avere una profilassi e un monitoraggio più intensi (secondo lo standard istituzionale) per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale (TLS) quando si inizia il trattamento con venetoclax.

8. Le donne devono usare un metodo contraccettivo adeguato, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri a screening: a) Post-menopausa definita come di età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, b) documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.

9 I partecipanti di sesso maschile sessualmente attivi dovrebbero essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera, ad esempio i preservativi. Anche le partner di sesso femminile dei partecipanti di sesso maschile dovrebbero utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile, a meno che il partecipante di sesso maschile non si astenga dai rapporti sessuali.

Criteri di esclusione

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   Eventuali agenti sperimentali, anticorpi sperimentali o coniugati di farmaci anticorpali o farmaci in studio da uno studio clinico precedente entro 3-4 settimane da detti agenti sperimentali precedenti per quanto riguarda la prima dose del trattamento in studio su questo protocollo di studio clinico.

   Qualsiasi altra chemioterapia (ad eccezione dell'idrossiurea), immunoterapia o agenti antitumorali entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio

   Qualsiasi fattore di crescita ematopoietico (ad es. filgrastim [G-CSF] o sargramostim [GM-CSF]) entro 7 giorni dalla prima dose di AZD2811 in monoterapia o con uno o più agenti di associazione o G-CSF pegilato (pegfilgrastim) o darbepoetina entro 14 giorni della prima dose del trattamento in studio

   Farmaci soggetti a prescrizione o non soggetti a prescrizione o altri prodotti noti per essere forti inibitori/induttori del CYP3A che non possono essere interrotti prima del giorno 1 della somministrazione e sospesi durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I periodi di washout dovrebbero essere un minimo di 5 emivite a seconda del farmaco.

   Sono esclusi i partecipanti che sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche entro 12 mesi. Se il trapianto allogenico è stato > 12 mesi fa, allora non sono esclusi fintanto che non hanno alcuna immunosoppressione e non hanno segni o sintomi di malattia attiva del trapianto contro l'ospite.

   Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio

2. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio.
3. Presenza o anamnesi di malattia leptomeningea.
4. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di: malattie sistemiche gravi o incontrollate (ad es. grave compromissione epatica, malattia polmonare interstiziale [malattia polmonare bilaterale, diffusa, parenchimale]) o altra neoplasia (come tumori epatici maligni avanzati); condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate; o ipertensione incontrollata; anamnesi di diatesi emorragica attiva o attiva (ad es. emofilia o malattia di von Willebrand); partecipanti con malattia infiammatoria intestinale (ad esempio, Crohn o colite ulcerosa); infezione fungina, batterica, virale o di altro tipo sistemica attiva incontrollata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti); o trattamento anti-infettivo endovenoso entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio a meno che una chiara evidenza non indichi che, nonostante i sintomi clinici, non si sia verificata alcuna infezione o sia stata somministrata solo una singola dose di antibiotici endovenosi seguita successivamente da un trattamento orale.
5. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: a) insufficienza cardiaca congestizia (CHF) secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) > Classe II, b) aritmie ventricolari cardiache che richiedono una terapia antiaritmica, c) angina instabile o angina di nuova insorgenza, d ) Intervallo QTcF >450 ms (per i partecipanti di sesso maschile) o >470 ms (per le partecipanti di sesso femminile) all'elettrocardiogramma di screening (ECG).
6. Malattia cutanea attiva non infettiva (inclusa eruzione cutanea, dermatite o psoriasi, ma esclusa la psoriasi a placche stabile dalla definizione di malattia attiva). Non sono esclusi i partecipanti con un'eruzione cutanea comprovata da leucemia bioptica o con ulcere da decubito. Non sono esclusi i partecipanti con petecchie da trombocitopenia o partecipanti con eruzioni cutanee correlate al farmaco che stanno migliorando.
7. - Partecipanti con una nota ipersensibilità all'azacitidina o al mannitolo (solo partecipanti alla combinazione HMA).
8. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi (ad es. PEG) di qualsiasi farmaco nello studio o farmaci con struttura chimica o classe simile a quelli studiati nello studio.
9. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

10. Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C:

    1. I partecipanti che sono anti-HBc positivi e che sono negativi all'antigene di superficie dovranno avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B o positivi alla PCR dell'epatite B.
    2. I partecipanti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo prima dell'arruolamento. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C.

Ulteriori criteri di esclusione - associazione venetoclax

1. Adulti con diagnosi di LMA non trattata in precedenza (blasti del midollo osseo ≥ 20%), a meno che non soddisfino il criterio di inclusione 1 (a) di cui sopra.
2. Conta dei globuli bianchi (WBC) > 25.000 cellule/mm^3 (25 x 10^9/L); l'uso di leucaferesi o idrossiurea prima dell'inizio di venetoclax è consentito per raggiungere questo criterio di ammissione (leucaferesi o idrossiurea devono essere interrotte almeno 48 ore prima dell'inizio di venetoclax).
3. AML con noto coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale.
4. Malattia respiratoria cronica che richiede un uso continuo di ossigeno.
5. Precedente esposizione a venetoclax terminata a causa della tossicità di venetoclax.
6. Uso di inibitori/induttori moderati del CYP3A e inibitori della P-gP, ad eccezione di fluconazolo e isavuconazolo, che non possono essere interrotti prima del giorno 1 della somministrazione. I periodi di washout devono essere di almeno 5 emivite a seconda del farmaco, a meno che non sia stato concordato con lo sponsor.
7. Il partecipante ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (comprese le marmellate contenenti arance di Siviglia) o carambola entro 3 giorni prima dell'inizio di venetoclax.