高齢腎移植における肺炎球菌結合型ワクチン

目的・具体的な目的

65 歳以上の人々は、末期腎疾患 (ESRD) 患者の中で最も急速に増加している人口であり、腎移植 (RT) レシピエントの 18% 以上を占めています。

肺炎球菌疾患の発生率は、高齢者とRT患者の両方で著しく高く、これらの要因の組み合わせが、相乗的ではないにしても、相加的に侵襲性肺炎球菌疾患（IPD）を引き起こす可能性があります。 65 歳以上の高齢者と RT 接種者の両方が、13 価肺炎球菌複合体ワクチン (PCV13) と 23 価肺炎球菌多糖体ワクチン (PPV23) の両方を含むレジメンでワクチン接種を受けることが推奨されます。 しかし、移植集団で行われた小規模な免疫原性研究では、PCV を含むレジメンの優位性は示されていません。 さらに、肺炎球菌ワクチンレジメンに PCV を追加しても、この集団の防御免疫は改善されません。 これまでの研究では、PCV レジメンに対する期待外れの免疫反応の潜在的な根拠は解明されていません。

具体的な目的１． 研究者らは、65～75歳のRTレシピエントにおけるPCV13ワクチン接種後のPPS 14、19A、および23Fに対する血清抗体および機能的抗体反応を測定することによって免疫応答を定義し、これらを以下と比較する予定である: 35～45歳のRTレシピエントおよびDM患者/HTN は正常に機能しますが、65 ～ 75 歳では、年齢と RT 成分をそれぞれ分析することができます。 35～45歳および65～75歳の健康な人は、年齢に応じた参照として研究されます。

具体的な目的 2. 研究者らは、65 ～ 75 歳の RT レシピエントにおける PCV13 による免疫後の抗原特異的 B 細胞サブセット応答を測定および特徴付け、フローサイトメトリーおよび蛍光を使用してそれらを具体的な目的 1 に記載の各グループと比較します。標識された PPS およびモノクローナル抗体。 これらの測定値は、防御の代用である免疫後の機能的抗体活性と相関します。

具体的な目的 3. 研究者らは、65 ～ 75 歳の RT 患者における PCV13 による免疫後の B 細胞による TNFR 発現を測定し、それらを具体的な目的 1. B 細胞活性化因子に焦点を当てた遺伝子発現 ( BAFF) システムは、単一細胞ゲノミクスとフローサイトメトリーを使用して、PPS 特異的および非 PPS 特異的 B 細胞で測定されます。 これらの測定値は、防御の代用である免疫後の機能的抗体活性と相関します。

中心的な仮説は、老化とRTの複合効果を反映して、高齢化したRT集団はPCV13ワクチン接種にあまり反応しないというものである。 研究者らは、肺炎球菌多糖類（PPS）への反応において重要な役割を果たすメモリーB細胞の数と腫瘍壊死因子（TNF）スーパーファミリー受容体の発現の両方が、高齢者のRT集団では欠乏しており、肺炎球菌ワクチンの効果が乏しいことに寄与していると仮定している。反応。

研究者らは、PPS 特異的 B 細胞の性質と表面受容体の研究を可能にする蛍光標識 PPS を開発しました。 予備データは、RT レシピエントが 1. 抗体力価および機能的抗体活性によって測定されるように、肺炎球菌免疫に対する反応が不十分であることを示しています。 2. RT 受信者と健康な高齢者は、IgM 細胞とスイッチドメモリー B 細胞の両方の絶対数が低くなります。 3. PPS 特異的 IgM およびスイッチドメモリー B 細胞の数は、RT レシピエントでは有意に低く、4. TNF スーパーファミリー受容体のメンバーである TACI および BAFF-R の発現は、RT レシピエントの PPS 特異的メモリー B 細胞では大幅に低い。 RT 集団と健康なコントロール。 この提案の全体的な目的は、免疫反応を特徴づけ、急速に増加しているRTの高齢者グループにおけるPCV予防接種後のワクチン反応性低下の考えられるメカニズムを調査することである。 RT 集団は不均一な集団であるため、研究者らは腎不全の根本原因が 2 型糖尿病 (DM2) および/または高血圧 (HTN) である集団のみを研究します。

研究対象の介入 研究対象の介入は、PCV13 または Prevnar13 による免疫化に対する免疫応答です。 FDA が承認したこのワクチンは、グループ 1 ～ 4 の標準治療の一部として投与されます。 これらのグループにおけるプロトコルの実験部分は、これらのグループの 0、7、30 日目、および 1 年目と 2 年目の採血です。

グループ 5 では、2 つの介入が行われます: 1. FDA 承認の PPV23 または Pneumovax 23 による予防接種、および 2. FDA 承認のワクチンである PCV13。 さらに、血液サンプルは 1 年目、2 年目の 0、7、30 日目に採取されます。

PPV23 と PCV13 は両方とも、ヒトで使用するために FDA に承認されたワクチンです。 PCV13 は、グループ 1 ～ 4 に登録されているすべての個人に推奨されます。 グループ 5 の登録者に対する日常的なケアの一部としては推奨されませんが、このグループの個人では有害であることが示されたことはありません。

研究のエンドポイント この研究の主要エンドポイントは、抗体力価を mg/mL で定量化し、血清希釈、多糖特異的 B 細胞の数、および PCV13 ワクチン接種によって誘導された細胞の絶対数/mL として計算されるオプソニン貪食性抗体力価を定量することです。

この研究の二次エンドポイントは、単一細胞 PCR によって決定される 56 個の遺伝子の遺伝子発現の違いを記述し、それらをグループ間で比較することです。

研究の主要な安全性エンドポイントは、最小限の局所副作用と中等度の局所副作用として測定されます。 活動に障害がないと測定された最小限の副作用。 中程度の局所副作用は、24 時間未満の四肢の使用に影響を及ぼす副作用です。

包含基準と除外基準/研究対象集団: 包含/除外セクションで説明したとおり

多様性：研究者らは、アフリカ系アメリカ人の血統のうち、不釣り合いに高い数（60％超）の男性（50％）からなる現地の腎移植レシピエント集団を模倣しようと試みる。

被験者数 275

研究拠点

1. MUSC腎移植クリニックはラトリッジタワーの9階にあります。
2. ラルフ H. ジョンソン VA メディカル センターの腎臓内科クリニック
3. ストロム・サーモンド・ビルの411号室にあるP.I.の研究室

採用方法

• 潜在的な研究参加者は、担当医師との面談中に、ラルフ H. ジョンソン退役軍人医療センターおよびサウスカロライナ医科大学から募集されます。 チラシは診療所の待合室に掲示され、主治医と診療所の看護師は、この研究を念頭に置き、患者に PCV13 を注文する際にこれらの研究が利用可能であることを伝えるよう求められます。
• 潜在的な研究対象者は、医療記録を検討し、医師の推奨によって特定されます。
• チラシは、研究対象者を募集するだけでなく、MUSC および VA の従業員やボランティアに電子メールをブロードキャストするために使用されます。

同意プロセス

インフォームド・コンセントは、次のいずれかの個室ですべての参加者から取得されます。

1. MUSC 腎移植クリニックはラトリッジ タワーの 9 階にあります。 または 2. ラルフ H. ジョンソン VA メディカル センターの腎臓内科クリニック または 3. ストロム サーモンド ビルの 411 号室にある P.I. の研究室

研究に興味を示す有能な成人の同意が求められます。 研究の目的、健康情報の収集と血液サンプルの採取に関する研究の詳細、採血やワクチン接種のリスクを含む潜在的な利益とそれに伴うリスクが、標準的ではないものだけでなく、分かりやすい言葉で詳細に説明されます。潜在的な対象者に注意事項を説明する（つまり、 グループ 1 ～ 4 の採血、グループ 5 のワクチン接種プロトコルおよび採血）。

研究デザイン/方法 この提案の全体的な目的は、免疫反応を特徴づけ、急速に増加しているRT高齢者グループにおけるPCV免疫後のワクチン反応性低下の考えられるメカニズムを調査することである。 RT 集団は不均一な集団であるため、研究者らは腎不全の根本原因が 2 型糖尿病 (DM2) および/または高血圧 (HTN) である集団のみを研究します。 上記のとおり、5つの研究グループが開催されます。

さまざまなグループで得られた結果が比較されます。

血液サンプルのタイミング 末梢血サンプルは、グループ 1 ～ 4 では 0 日目（免疫前）、7 日目、および 30 日目（PPV23 後 4 週間）に、グループ 5 では 366、373、および 396 日目に採取されます。 BAFF集中力は当日に測定されます

参加者に投与されるワクチンは、FDA が承認したワクチン接種およびワクチン接種プロトコルです。 標準および推奨用量のワクチンは資格のある看護師または医師によって投与され、どちらのワクチンもリスクが低いと考えられます。 グループ 1 ～ 4 では、標準治療に従って PCV13 が投与されますが、これは実験プロトコールの一部ではありません。 グループ 5 では、PPV23 と PCV 13 は両方とも日常的なケアの一部ではなく、実験プロトコルの一部です。 しかし、これらのワクチンはこの集団や他の集団を対象に広範囲に研究されており、リスクが低く、肺炎球菌疾患に対して 70 ～ 80% の予防効果があると考えられています。

採血に伴うリスクは最小限です。

• ELISA IgM によって決定された免疫前後の血清抗体価と PPS14、19A、および 23F に対するオプソニン貪食性抗体価 (μg/mL)、およびフローサイトメトリーによって決定されたスイッチメモリー B 細胞の数とパーセンテージ
• フローサイトメトリーによって決定された PPS+ B 細胞の数とパーセンテージ
• ELISAによる血清BAFF濃度
• 56個の遺伝子の遺伝子発現は、単一細胞PCR分析を使用して研究されます。