Vaccino pneumococcico coniugato nel trapianto di rene invecchiato

Obiettivi / Finalità specifiche

Gli individui di età superiore ai 65 anni rappresentano la popolazione in più rapida crescita tra quelli con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e rappresentano oltre il 18% dei destinatari di trapianto renale (RT).

L'incidenza della malattia pneumococcica è significativamente più alta sia negli anziani che in quelli con RT e la combinazione di questi fattori è probabilmente additiva, se non sinergica, per la malattia pneumococcica invasiva (IPD). Si raccomanda di vaccinare sia gli anziani > 65 anni che i destinatari di RT con un regime che includa sia il vaccino coniugato pneumococcico 13-valente (PCV13) sia il vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente (PPV23). Tuttavia, piccoli studi di immunogenicità eseguiti nelle popolazioni trapiantate non hanno dimostrato la superiorità di un regime contenente PCV. Inoltre, l'aggiunta di PCV al regime vaccinale pneumococcico non migliora l'immunità protettiva in questa popolazione. Gli studi fino ad oggi non riescono a chiarire il possibile fondamento delle deludenti risposte immunitarie ai regimi di PCV.

Obiettivo specifico 1. Gli investigatori definiranno le risposte immunitarie misurando gli anticorpi sierici e le risposte anticorpali funzionali a PPS 14, 19A e 23F dopo la vaccinazione PCV13 nei destinatari di RT di età compresa tra 65 e 75 anni e le confronteranno con: destinatari di RT di età compresa tra 35 e 45 anni e persone con DM /HTN ma funzione normale 65-75 anni di età per sezionare rispettivamente i componenti età e RT. Le persone sane di età compresa tra 35-45 e 65-75 anni saranno studiate come riferimento appropriato per l'età.

Obiettivo specifico 2. Gli investigatori misureranno e caratterizzeranno la risposta del sottogruppo di cellule B antigene-specifico dopo l'immunizzazione con PCV13 nei destinatari di RT di età compresa tra 65 e 75 anni e li confronteranno con ciascuno dei gruppi descritti nell'obiettivo specifico 1 utilizzando citometria a flusso e fluorescenza PPS marcato e anticorpi monoclonali. Queste misure saranno correlate con l'attività anticorpale funzionale post-immunizzazione, un surrogato della protezione.

Obiettivo specifico 3. Gli investigatori misureranno l'espressione del TNFR da parte delle cellule B dopo l'immunizzazione con PCV13 in RT di 65-75 anni e li confronteranno con ciascuno dei gruppi descritti nell'obiettivo specifico 1. Espressione genica, con particolare attenzione al fattore di attivazione delle cellule B ( BAFF), saranno misurati in cellule B PPS-specifiche e non PPS-specifiche utilizzando la genomica di singola cellula e la citometria a flusso. Queste misure saranno correlate con l'attività anticorpale funzionale post-immunizzazione, un surrogato della protezione.

L'ipotesi centrale è che l'invecchiamento della popolazione RT risponda scarsamente alla vaccinazione PCV13 riflettendo gli effetti combinati dell'invecchiamento e della RT. I ricercatori postulano che sia il numero di cellule B di memoria che l'espressione dei recettori della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale (TNF), che svolgono un ruolo cruciale nella risposta ai polisaccaridi pneumococcici (PPS), siano carenti nella popolazione anziana RT e contribuiscano allo scarso vaccino pneumococcico risposte.

I ricercatori hanno sviluppato PPS con etichetta fluorescente che ci consente di studiare la natura e i recettori di superficie delle cellule B specifiche per PPS. I dati preliminari dimostrano che i destinatari di RT 1. Rispondono male all'immunizzazione pneumococcica misurata dal titolo anticorpale e dall'attività anticorpale funzionale. 2. I destinatari di RT e gli anziani sani hanno un numero assoluto inferiore sia di IgM che di linfociti B a memoria commutata. 3. Il numero di IgM specifiche per PPS e cellule B di memoria commutate è significativamente inferiore nei riceventi RT e 4. TACI e BAFF-R, membri dei recettori della superfamiglia del TNF, l'espressione è significativamente inferiore nelle cellule B di memoria specifiche per PPS nel Popolazione RT rispetto a controlli sani. L'obiettivo generale di questa proposta è caratterizzare la risposta immunitaria ed esplorare i possibili meccanismi di scarsa risposta al vaccino dopo l'immunizzazione con PCV nel gruppo in rapida crescita di anziani con RT. Poiché la popolazione RT è un gruppo eterogeneo, i ricercatori studieranno solo quelli in cui la causa sottostante dell'insufficienza renale è il diabete mellito di tipo 2 (DM2) e/o l'ipertensione (HTN).

Intervento da studiare L'intervento da studiare è la risposta immunitaria all'immunizzazione con PCV13 o Prevnar13. Questo vaccino approvato dalla FDA viene somministrato come parte dello standard di cura nei gruppi 1-4. La parte sperimentale del protocollo in questi gruppi saranno i prelievi di sangue ai giorni 0, 7, 30 e anni 1 e 2 in questi gruppi.

Nel Gruppo 5 si verificheranno due interventi: 1. Immunizzazione con il PPV23 approvato dalla FDA o Pneumovax 23 e 2. PCV13 un vaccino approvato dalla FDA. Inoltre, i campioni di sangue saranno prelevati ai giorni 0, 7, 30 anno 1 e anno2.

Sia il PPV23 che il PCV13 sono vaccini approvati dalla FDA per l'uso nell'uomo. Il PCV13 è raccomandato per tutti gli individui iscritti ai Gruppi 1-4. Non è raccomandato come parte della cura di routine negli individui iscritti al Gruppo 5, tuttavia non si è mai dimostrato dannoso in questo gruppo di individui.

Endpoint dello studio L'endpoint primario di questo studio è: quantificare i titoli anticorpali in mg/ml e il titolo anticorpale opsonofagocitico calcolato come diluizione del siero, numero di cellule B specifiche del polisaccaride e numero assoluto di cellule/ml indotte dalla vaccinazione con PCV13.

L'endpoint secondario dello studio è descrivere le differenze nell'espressione genica di 56 geni da determinare mediante PCR a singola cellula e confrontarle tra i gruppi.

L'endpoint primario di sicurezza dello studio è misurato come effetto collaterale locale minimo rispetto a moderato. Effetto collaterale minimo misurato come nessuna compromissione dell'attività. L'effetto collaterale locale moderato è un effetto collaterale che interessa l'uso dell'estremità per meno di 24 ore.

Criteri di inclusione ed esclusione/ Popolazione dello studio: come descritto nella sezione di inclusione/esclusione

Diversità: gli investigatori tenteranno di imitare la popolazione locale ricevente di trapianto renale composta da un numero sproporzionatamente elevato di maschi (> 60%) di afroamericani dignitosi, 50%.

Numero di soggetti 275

Siti di studio

1. La clinica per trapianti renali MUSC si trova al 9° piano della Rutledge Tower
2. La clinica di nefrologia presso il Ralph H. Johnson VA Medical Center
3. il laboratorio del PI allo Strom Thurmond Building Room 411

Metodi di reclutamento

• I potenziali partecipanti allo studio saranno reclutati dal Ralph H. Johnson Veterans Affair Medical Center e dalla Medical University of South Carolina durante l'appuntamento con il proprio medico curante. I volantini saranno affissi nelle sale d'attesa delle cliniche e ai medici curanti e agli infermieri della clinica verrà chiesto di tenere a mente questo studio e di menzionare la disponibilità di questi studi ai loro pazienti quando ordinano il PCV13 per loro.
• I potenziali soggetti dello studio saranno identificati esaminando le cartelle cliniche e le raccomandazioni del medico.
• I volantini verranno utilizzati per reclutare soggetti di studio e trasmettere e-mail per dipendenti e volontari di MUSC e VA.

Processo di consenso

Il consenso informato sarà ottenuto in una stanza privata da tutti i partecipanti presso:

1. La clinica per trapianti renali MUSC si trova al 9° piano della Rutledge Tower Oppure 2. La clinica di nefrologia presso il Ralph H. Johnson VA Medical Center Oppure 3. Il laboratorio del P.I. presso lo Strom Thurmond Building Room 411

Sarà richiesto il consenso di adulti competenti che manifestino interesse per lo studio. Lo scopo dello studio, i dettagli dello studio riguardanti la raccolta di informazioni sulla salute e l'ottenimento di campioni di sangue, i potenziali benefici e i rischi coinvolti, incluso il rischio di prelievo di sangue e vaccinazione, saranno spiegati in dettaglio e in termini profani, così come il non standard delle cure spiegate al potenziale soggetto (es. prelievi di sangue per i gruppi 1-4, protocollo di vaccinazione e prelievi di sangue per il gruppo 5).

Disegno dello studio / Metodi L'obiettivo generale di questa proposta è caratterizzare la risposta immunitaria ed esplorare i possibili meccanismi di scarsa risposta al vaccino dopo l'immunizzazione con PCV nel gruppo in rapida crescita di anziani con RT. Poiché la popolazione RT è un gruppo eterogeneo, i ricercatori studieranno solo quelli in cui la causa sottostante dell'insufficienza renale è il diabete mellito di tipo 2 (DM2) e/o l'ipertensione (HTN). Ci saranno 5 gruppi di studio come descritto sopra.

saranno confrontati i risultati ottenuti nei vari gruppi.

Tempistica dei campioni di sangue I campioni di sangue periferico saranno raccolti al giorno 0 (pre-immune), al giorno 7 e al giorno 30 (4 settimane post-PPV23) per i gruppi 1-4 e ai giorni 366, 373 e 396 per il gruppo 5. BAFF la concentrazione sarà misurata di giorno

I vaccini somministrati ai partecipanti sono vaccinazioni e protocolli di vaccinazione approvati dalla FDA. La dose standard e raccomandata di vaccino verrà somministrata da un infermiere o da un medico qualificato ed entrambi i vaccini sono considerati a basso rischio. Nei gruppi 1-4 PCV13 sarà somministrato secondo lo standard di cura e non fa parte del protocollo sperimentale. Nel gruppo 5, sia PPV23 che PCV 13 non fanno parte della cura di routine e fanno parte del protocollo sperimentale. Questi vaccini sono stati tuttavia ampiamente studiati in questa e in altre popolazioni e sono considerati a basso rischio e protettivi al 70-80% contro la malattia pneumococcica.

Il rischio associato ai prelievi di sangue è minimo.

• Titoli anticorpali sierici pre- e post-immunizzazione e titoli anticorpali opsonofagocitici contro PPS14, 19A e 23F in ug/mL determinati mediante ELISA IgM e numero e percentuale di cellule B di memoria commutata determinati mediante citometria a flusso
• Numero di cellule PPS+ B e percentuale determinata mediante citometria a flusso
• Concentrazione di BAFF nel siero mediante ELISA
• L'espressione genica di 56 geni sarà studiata utilizzando l'analisi PCR a singola cellula