Szczepionka skoniugowana z pneumokokami w starzejącym się przeszczepie nerki

Cele / Cele szczegółowe

Osoby w wieku >65 lat są najszybciej rosnącą populacją wśród osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) i stanowią ponad 18% biorców przeszczepu nerki (RT).

Częstość występowania choroby pneumokokowej jest znacznie wyższa zarówno u osób w podeszłym wieku, jak i u osób z RT, a połączenie tych czynników prawdopodobnie sumuje się, jeśli nie synergistycznie, w przypadku inwazyjnej choroby pneumokokowej (IPD). Zaleca się, aby zarówno osoby w wieku powyżej 65 lat, jak i osoby otrzymujące RT były szczepione schematem obejmującym zarówno 13-walentną skoniugowaną szczepionkę przeciwko pneumokokom (PCV13), jak i 23-walentną szczepionkę polisacharydową przeciwko pneumokokom (PPV23). Jednak niewielkie badania immunogenności przeprowadzone w populacjach po przeszczepach nie wykazały wyższości schematu zawierającego PCV. Co więcej, dodanie PCV do schematu szczepienia przeciwko pneumokokom nie poprawia odporności ochronnej w tej populacji. Dotychczasowe badania nie wyjaśniają możliwych przyczyn rozczarowujących odpowiedzi immunologicznych na schematy PCV.

Cel szczegółowy 1. Badacze określą odpowiedzi immunologiczne poprzez pomiar odpowiedzi przeciwciał w surowicy i funkcjonalnych przeciwciał na PPS 14, 19A i 23F po szczepieniu PCV13 u biorców RT w wieku 65-75 lat i porównają je z: biorcami RT w wieku 35-45 lat i osobami z cukrzycą /HTN, ale normalna funkcja w wieku 65-75 lat, aby odpowiednio przeanalizować komponenty wieku i RT. Zdrowe osoby w wieku 35-45 i 65-75 lat będą badane jako odpowiednie dla wieku odniesienie.

Cel szczegółowy 2. Badacze zmierzą i scharakteryzują specyficzną dla antygenu odpowiedź podzbioru komórek B po immunizacji PCV13 u biorców RT w wieku 65-75 lat i porównają je z każdą z grup opisanych w Celu szczegółowym 1, stosując cytometrię przepływową i fluorescencyjnie znakowane PPS i przeciwciała monoklonalne. Środki te będą skorelowane z funkcjonalną aktywnością przeciwciał po immunizacji, substytutem ochrony.

Cel szczegółowy 3. Badacze zmierzą ekspresję TNFR przez limfocyty B po immunizacji PCV13 w RT w wieku 65-75 lat i porównają je z każdą z grup opisanych w Cel szczegółowy 1. Ekspresja genów, ze szczególnym uwzględnieniem czynnika aktywującego limfocyty B ( BAFF), będą mierzone w komórkach B swoistych i nieswoistych dla PPS przy użyciu genomiki pojedynczej komórki i cytometrii przepływowej. Środki te będą skorelowane z funkcjonalną aktywnością przeciwciał po immunizacji, substytutem ochrony.

Główną hipotezą jest to, że starzejąca się populacja RT słabo reaguje na szczepienie PCV13, co odzwierciedla połączone efekty starzenia i RT. Badacze postulują, że zarówno liczba komórek B pamięci, jak i ekspresja nadrodziny receptorów czynnika martwicy nowotworów (TNF), które odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi na polisacharydy pneumokokowe (PPS), są niewystarczające w starszej populacji RT i przyczyniają się do słabej szczepionki przeciw pneumokokom odpowiedzi.

Badacze opracowali PPS znakowany fluorescencyjnie, co pozwala nam badać naturę i receptory powierzchniowe komórek B specyficznych dla PPS. Wstępne dane pokazują, że biorcy RT: 1. Słabo reagują na immunizację pneumokokową, co mierzy się mianem przeciwciał i czynnościową aktywnością przeciwciał. 2. Biorcy RT i zdrowi starsi ludzie mają niższą bezwzględną liczbę zarówno IgM, jak i komórek B pamięci przełączanej. 3. Liczba swoistych dla PPS IgM i komórek B pamięci przełączanej jest znacząco niższa u biorców RT i 4. TACI i BAFF-R, członkowie nadrodziny receptorów TNF, ekspresja jest znacznie niższa w komórkach B pamięci specyficznych dla PPS w Populacja RT w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Ogólnym celem tej propozycji jest scharakteryzowanie odpowiedzi immunologicznej i zbadanie możliwych mechanizmów słabej odpowiedzi na szczepionkę po immunizacji PCV w szybko rosnącej grupie osób starszych z RT. Ponieważ populacja RT jest grupą heterogenną, badacze będą badać tylko te osoby, u których podstawową przyczyną niewydolności nerek jest cukrzyca typu 2 (DM2) i/lub nadciśnienie tętnicze (HTN).

Badana interwencja Interwencja, która ma być badana, to odpowiedź immunologiczna na immunizację PCV13 lub Prevnar13. Ta zatwierdzona przez FDA szczepionka jest podawana jako część standardowej opieki w grupach 1-4. Eksperymentalną częścią protokołu w tych grupach będzie pobieranie krwi w dniach 0, 7, 30 oraz w 1 i 2 roku w tych grupach.

W grupie 5 wystąpią dwie interwencje: 1. Immunizacja zatwierdzoną przez FDA szczepionką PPV23 lub Pneumovax 23 oraz 2. PCV13 szczepionką zatwierdzoną przez FDA. Ponadto próbki krwi będą pobierane w dniach 0, 7, 30 rok 1 i rok 2.

Zarówno PPV23, jak i PCV13 są szczepionkami zatwierdzonymi przez FDA do stosowania u ludzi. Szczepienie PCV13 jest zalecane dla wszystkich osób zapisanych do grup 1-4. Nie jest zalecany jako rutynowa część opieki u osób włączonych do grupy 5, jednak nigdy nie wykazano, aby był szkodliwy w tej grupie osób.

Punkty końcowe badania Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest: określenie ilościowe miana przeciwciał w mg/ml i miana przeciwciał opsonofagocytujących obliczone jako rozcieńczenie surowicy, liczba komórek B swoistych dla polisacharydu i bezwzględna liczba komórek/ml indukowanych przez szczepienie PCV13.

Drugorzędowym punktem końcowym badania jest opisanie różnic w ekspresji genów 56 genów, które zostaną określone metodą PCR na pojedynczych komórkach i porównanie ich między grupami.

Głównym punktem końcowym badania dotyczącym bezpieczeństwa jest minimalny i umiarkowany miejscowy efekt uboczny. Minimalny efekt uboczny mierzony jako brak upośledzenia aktywności. Umiarkowane miejscowe działanie niepożądane to działanie niepożądane mające wpływ na używanie kończyny przez mniej niż 24 godziny.

Kryteria włączenia i wyłączenia/ populacja badana: jak opisano w części dotyczącej włączenia/wyłączenia

Różnorodność: badacze będą próbowali naśladować lokalną populację biorców przeszczepu nerki, składającą się z nieproporcjonalnie dużej liczby mężczyzn (>60%) pochodzenia afroamerykańskiego, 50%.

Liczba przedmiotów 275

Miejsca do nauki

1. Klinika Transplantacji Nerek MUSC znajduje się na 9 piętrze Rutledge Tower
2. Klinika nefrologii w Ralph H. Johnson VA Medical Center
3. laboratorium PI w Strom Thurmond Building Room 411

Metody rekrutacji

• Potencjalni uczestnicy badania będą rekrutowani z Ralph H. Johnson Veterans Affair Medical Center i Medical University of South Carolina podczas spotkania z lekarzem prowadzącym. Ulotki zostaną wywieszone w poczekalniach klinik, a lekarze prowadzący i pielęgniarki kliniki zostaną poproszeni o pamiętanie o tym badaniu i poinformowanie o dostępności tych badań dla swoich pacjentów przy zamawianiu szczepionki PCV13 dla nich.
• Potencjalni uczestnicy badania zostaną zidentyfikowani na podstawie przeglądu dokumentacji medycznej i zaleceń lekarskich.
• Ulotki będą wykorzystywane do rekrutacji przedmiotów do badań, a także do rozsyłania wiadomości e-mail dla pracowników i wolontariuszy MUSC i VA.

Proces zgody

Świadoma zgoda zostanie uzyskana w prywatnym pokoju od wszystkich uczestników w:

1. Klinika przeszczepu nerek MUSC znajduje się na 9. piętrze Rutledge Tower Lub 2. Klinika nefrologii w Centrum Medycznym Ralpha H. Johnsona VA Lub 3. Laboratorium PI w Strom Thurmond Building Room 411

Zgoda będzie wymagana od kompetentnych osób dorosłych, które wyrażą zainteresowanie badaniem. Cel badania, szczegóły badania dotyczące zbierania informacji zdrowotnych i pobierania próbek krwi, potencjalne korzyści i ryzyko z nim związane, w tym ryzyko pobrania krwi i szczepienia, zostaną szczegółowo i przystępnie wyjaśnione, a także niestandardowe opieki wyjaśnionej potencjalnemu podmiotowi (tj. pobranie krwi dla grup 1-4, protokół szczepienia i pobranie krwi dla grupy 5).

Projekt badania/metody Ogólnym celem tej propozycji jest scharakteryzowanie odpowiedzi immunologicznej i zbadanie możliwych mechanizmów słabej odpowiedzi na szczepionkę po szczepieniu PCV w szybko rosnącej grupie osób starszych z RT. Ponieważ populacja RT jest grupą heterogenną, badacze będą badać tylko te osoby, u których podstawową przyczyną niewydolności nerek jest cukrzyca typu 2 (DM2) i/lub nadciśnienie tętnicze (HTN). Będzie 5 grup badawczych, jak opisano powyżej.

wyniki uzyskane w różnych grupach zostaną porównane.

Czas pobierania próbek krwi Próbki krwi obwodowej będą pobierane w dniu 0 (przed odpornością), w dniu 7 i w dniu 30 (4 tygodnie po PPV23) dla grup 1-4 oraz w dniach 366, 373 i 396 dla grupy 5. BAFF stężenie będzie mierzone w ciągu dnia

Szczepionki podawane uczestnikom to szczepionki zatwierdzone przez FDA i protokoły szczepień. Standardowa i zalecana dawka szczepionki zostanie podana przez wykwalifikowaną pielęgniarkę lub lekarza, a obie szczepionki są uważane za szczepionki niskiego ryzyka. W grupach 1-4 PCV13 będzie podawany zgodnie ze standardem opieki i nie jest częścią protokołu eksperymentalnego. W grupie 5 zarówno PPV23, jak i PCV 13 nie są rutynową częścią opieki i są częścią protokołu eksperymentalnego. Szczepionki te były jednak szeroko badane w tej i innych populacjach i są uważane za niskie ryzyko i 70-80% ochronę przed chorobą pneumokokową.

Ryzyko związane z pobieraniem krwi jest minimalne.

• Miana przeciwciał w surowicy przed i po immunizacji oraz miana przeciwciał opsonofagocytarnych przeciwko PPS14, 19A i 23F w ug/mL określone za pomocą testu ELISA IgM i przełączanej liczby komórek B pamięci oraz procent określony za pomocą cytometrii przepływowej
• Liczbę i procent komórek B PPS+ określono za pomocą cytometrii przepływowej
• Stężenie BAFF w surowicy metodą ELISA
• Ekspresja genów 56 genów będzie badana przy użyciu analizy PCR na pojedynczej komórce