Pneumokockkonjugatvaccin vid åldrande njurtransplantation

Mål/Särskilda mål

Individer >65 år är den snabbast växande populationen bland dem med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) och står för mer än 18 % av mottagare av njurtransplantation (RT).

Incidensen av pneumokocksjukdom är signifikant högre hos både äldre och de med RT och kombinationen av dessa faktorer är sannolikt additiv, om inte synergistisk, för invasiv pneumokocksjukdom (IPD). Det rekommenderas att både äldre >65- och RT-mottagare vaccineras med en regim som inkluderar både det 13-valenta pneumokockkonjugatvaccinet (PCV13) och det 23-valenta pneumokockpolysackaridvaccinet (PPV23). Små immunogenicitetsstudier utförda i transplantationspopulationerna har dock inte visat överlägsenhet hos en PCV-innehållande regim. Dessutom förbättrar inte tillägget av PCV till pneumokockvaccinregimen den skyddande immuniteten hos denna population. Studier hittills misslyckas med att klarlägga den möjliga grunden för de nedslående immunsvaren på PCV-kurerna.

Specifikt mål 1. Utredarna kommer att definiera immunsvar genom att mäta serumantikroppar och funktionella antikroppssvar mot PPS 14, 19A och 23F efter PCV13-vaccination hos RT-mottagare 65-75 år och jämföra dessa med: RT-mottagare 35-45 år och personer med DM /HTN men normal funktion 65-75 års ålder för att dissekera ut ålders- respektive RT-komponenterna. Friska personer 35-45 och 65-75 år kommer att studeras som åldersanpassad referens.

Specifikt mål 2. Utredarna kommer att mäta och karakterisera det antigenspecifika B-cellssubset-svaret efter immunisering med PCV13 hos RT-mottagarna 65-75 år och jämföra dem med var och en av grupperna som beskrivs i Specifikt mål 1 med hjälp av flödescytometri och fluorescens märkta PPS och monoklonala antikroppar. Dessa åtgärder kommer att korreleras med funktionell antikroppsaktivitet efter immunisering, ett surrogat av skydd.

Specifikt mål 3. Utredarna kommer att mäta TNFR-uttryck av B-celler efter immunisering med PCV13 i 65-75 år gammal RT och jämföra dem med var och en av grupperna som beskrivs i Specifikt mål 1. Genuttryck, med fokus på den B-cellsaktiverande faktorn ( BAFF), kommer att mätas i PPS-specifika och icke-PPS-specifika B-celler med användning av enkelcellsgenomik och flödescytometri. Dessa åtgärder kommer att korreleras med funktionell antikroppsaktivitet efter immunisering, ett surrogat av skydd.

Den centrala hypotesen är att den åldrande RT-populationen svarar dåligt på PCV13-vaccination, vilket återspeglar de kombinerade effekterna av åldrande och RT. Utredarna postulerar att både antalet minnes-B-celler och uttryck av tumörnekrosfaktor (TNF) superfamiljreceptorer, som spelar avgörande roller i svaret på pneumokockpolysackarider (PPS), är bristfälliga i den äldre RT-populationen och bidrar till dåligt pneumokockvaccin. svar.

Utredarna har utvecklat fluorescensmärkt PPS som gör det möjligt för oss att studera naturen och ytreceptorerna för PPS-specifika B-celler. De preliminära data visar att RT-mottagare 1. Svarar dåligt på pneumokockimmunisering mätt med antikroppstiter och funktionell antikroppsaktivitet. 2. RT-mottagare och friska äldre har lägre absolut antal både IgM och switchade minnes B-celler. 3. Antalet PPS-specifika IgM- och switchade minnes-B-celler är signifikant lägre hos RT-mottagare och 4. TACI och BAFF-R, medlemmar av TNF-superfamiljens receptorer, är signifikant lägre i de PPS-specifika minnes-B-cellerna i RT-population kontra friska kontroller. Det övergripande syftet med detta förslag är att karakterisera immunsvaret och utforska möjliga mekanismer för dålig vaccinrespons efter immunisering med PCV i den snabbt växande gruppen av äldre med RT. Eftersom RT-populationen är en heterogen grupp kommer forskarna endast att studera de där den underliggande orsaken till njursvikt är diabetes mellitus typ 2 (DM2) och/eller hypertoni (HTN).

Intervention som ska studeras Interventionen som ska studeras är immunsvaret på immunisering med PCV13 eller Prevnar13. Detta FDA-godkända vaccin ges som en del av standardvården i grupp 1-4. Den experimentella delen av protokollet i dessa grupper kommer att vara blodtagningar dag 0, 7, 30 och år 1 och 2 i dessa grupper.

I grupp 5 kommer två interventioner att ske: 1. Immunisering med FDA-godkända PPV23 eller Pneumovax 23 och 2. PCV13 ett FDA-godkänt vaccin. Dessutom kommer blodprov att tas dag 0, 7, 30 år 1 och år2.

Både PPV23 och PCV13 är FDA-godkända vacciner för användning på människor. PCV13 rekommenderas för alla individer som är inskrivna i grupp 1-4. Det rekommenderas inte som rutinmässig del av vården hos grupp 5-inskrivna individer, men det har aldrig visat sig vara skadligt för denna grupp individer.

Studiens slutpunkter Den primära endpointen för denna studie är: kvantifiera antikroppstitrarna i mg/ml och opsonofagocytisk antikroppstiter beräknad som serumutspädning, antal polysackaridspecifika B-celler och absolut antal celler/ml inducerade genom vaccination med PCV13.

Sekundärt mål för studien är att beskriva skillnader i genuttryck av 56 gener som ska bestämmas med encells-PCR och jämföra dessa mellan grupper.

Studiens primära säkerhetsändpunkt mäts som minimal kontra måttlig lokal biverkning. Minimal biverkning mätt som ingen försämring av aktiviteten. Måttlig lokal biverkning är en biverkning som påverkar användningen av extremiteten under mindre än 24 timmar.

Inklusions- och exkluderingskriterier/studiepopulation: enligt beskrivning i avsnittet om inkludering/exkludering

Mångfald: utredarna kommer att försöka efterlikna den lokala populationen av njurtransplanterade som består av ett oproportionerligt stort antal män (>60 %) av afroamerikanskt ursprung, 50 %.

Antal ämnen 275

Studiesajter

1. MUSC Njurtransplantationsklinik ligger på 9:e våningen i Rutledge Tower
2. Nefrologikliniken vid Ralph H. Johnson VA Medical Center
3. P.I:s laboratorium i Strom Thurmond Building Room 411

Rekryteringsmetoder

• Potentiella studiedeltagare kommer att rekryteras från Ralph H. Johnson Veterans Affair Medical Center och Medical University of South Carolina under mötet med sin behandlande läkare. Flygblad kommer att läggas upp i väntrummen på klinikerna och behandlande läkare och kliniksköterskor kommer att uppmanas att ha denna studie i åtanke och nämna tillgängligheten av dessa studier för sina patienter när de beställer PCV13 åt dem.
• Potentiella försökspersoner kommer att identifieras genom att granska journaler och genom läkares rekommendationer.
• Flyers kommer att användas för att rekrytera studieämnen samt sända e-postmeddelanden för MUSC- och VA-anställda och volontärer.

Samtyckesprocess

Informerat samtycke kommer att erhållas i ett privat rum från alla deltagare på antingen:

1. MUSC-njurtransplantationskliniken ligger på 9:e våningen i Rutledge Tower eller 2. Nefrologikliniken vid Ralph H. Johnson VA Medical Center eller 3. P.I:s laboratorium i Strom Thurmond Building Room 411

Samtycke kommer att begäras från kompetenta vuxna som uttrycker intresse för studien. Syftet med studien, studiedetaljerna angående insamling av hälsoinformation och erhållande av blodprov, de potentiella fördelarna och riskerna, inklusive risken för blodtagning och vaccination, kommer att förklaras i detalj och i lekmannatermer, såväl som den icke-standardiserade vård som förklaras för den potentiella patienten (dvs. blodtagningar för grupp 1-4, vaccinationsprotokoll och blodtagningar för grupp 5).

Studiedesign/metoder Det övergripande syftet med detta förslag är att karakterisera immunsvaret och utforska möjliga mekanismer för dålig vaccinrespons efter immunisering med PCV i den snabbt växande gruppen äldre med RT. Eftersom RT-populationen är en heterogen grupp kommer forskarna endast att studera de där den underliggande orsaken till njursvikt är diabetes mellitus typ 2 (DM2) och/eller hypertoni (HTN). Det kommer att finnas 5 studiegrupper enligt ovan.

resultat som erhållits i olika grupper kommer att jämföras.

Tidpunkt för blodprover Perifera blodprover kommer att samlas in dag 0 (preimmun), dag 7 och dag 30 (4 veckor efter PPV23) för grupp 1-4 och dag 366, 373 och 396 för grupp 5. BAFF koncentrationen kommer att mätas på dagen

Vaccinet/vaccinerna som administreras till deltagarna är FDA-godkända vaccinationer och vaccinationsprotokoll. Standard och rekommenderad vaccindos kommer att administreras antingen av en kvalificerad sjuksköterska eller läkare och båda vaccinerna anses vara lågrisk. I grupperna 1-4 kommer PCV13 att administreras enligt standardvård och är inte en del av det experimentella protokollet. I grupp 5 är både PPV23 och PCV 13 inte rutinmässig del av vården och ingår i det experimentella protokollet. Dessa vacciner har emellertid studerats omfattande i denna och andra populationer och anses vara lågrisk och 70-80 % skyddande mot pneumokocksjukdom.

Risken förknippad med blodtagningar är minimal.

• Pre- och postimmuniseringsserumantikroppstitrar och opsonofagocytiska antikroppstitrar mot PPS14, 19A och 23F i ug/mL bestämt med ELISA IgM och växlat minne B-cellantal och procent bestämt med flödescytometri
• Antal och procent PPS+ B-cell bestäms med flödescytometri
• Serum BAFF-koncentration genom ELISA
• Genuttryck av 56 gener kommer att vara studier med encells PCR-analys