老年肾移植中的肺炎球菌结合疫苗

目标/具体目标

65 岁以上的人群是终末期肾病 (ESRD) 患者中增长最快的人群，占肾移植 (RT) 接受者的 18% 以上。

肺炎球菌疾病的发病率在老年人和接受 RT 的人群中都显着更高，这些因素的组合可能对侵袭性肺炎球菌病 (IPD) 产生叠加作用（如果不是协同作用的话）。 建议 65 岁以上的老年人和 RT 接受者接种包括 13 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV13) 和 23 价肺炎球菌多糖疫苗 (PPV23) 的方案。 然而，在移植人群中进行的小型免疫原性研究并未显示含有 PCV 的方案的优越性。 此外，将 PCV 添加到肺炎球菌疫苗方案中不会提高该人群的保护性免疫力。 迄今为止的研究未能阐明对 PCV 方案令人失望的免疫反应的可能基础。

具体目标 1。 研究人员将通过测量 65-75 岁 RT 接受者接种 PCV13 疫苗后对 PPS 14、19A 和 23F 的血清抗体和功能性抗体反应来确定免疫反应，并将这些与： 35-45 岁 RT 接受者和糖尿病患者进行比较/HTN 但功能正常的 65-75 岁分别剖析出年龄和 RT 成分。 35-45 岁和 65-75 岁的健康人将作为适合年龄的参考进行研究。

具体目标 2. 研究人员将测量和表征 65-75 岁 RT 接受者接种 PCV13 后的抗原特异性 B 细胞亚群反应，并使用流式细胞术和荧光法将它们与具体目标 1 中描述的每个组进行比较标记的 PPS 和单克隆抗体。 这些措施将与免疫后功能性抗体活性相关联，这是保护的替代物。

具体目标 3。研究人员将在 65-75 岁的 RT 中测量用 PCV13 免疫后 B 细胞的 TNFR 表达，并将它们与具体目标 1. 基因表达中描述的每个组进行比较，重点是 B 细胞激活因子（ BAFF) 系统，将使用单细胞基因组学和流式细胞术在 PPS 特异性和非 PPS 特异性 B 细胞中进行测量。 这些措施将与免疫后功能性抗体活性相关联，这是保护的替代物。

中心假设是老龄化 RT 人群对 PCV13 疫苗接种反应不佳，反映了老龄化和 RT 的综合影响。 研究人员推测，记忆 B 细胞的数量和肿瘤坏死因子 (TNF) 超家族受体的表达在对肺炎球菌多糖 (PPS) 的反应中起着至关重要的作用，它们在老年 RT 人群中都存在缺陷，并导致肺炎球菌疫苗效果不佳回应。

研究人员开发了荧光标记的 PPS，使我们能够研究 PPS 特异性 B 细胞的性质和表面受体。 初步数据表明 RT 接受者 1. 根据抗体滴度和功能性抗体活性测量，对肺炎球菌免疫反应不佳。 2. RT 接受者和健康老年人的 IgM 和转换记忆 B 细胞的绝对数量较低。 3. PPS 特异性 IgM 和转换记忆 B 细胞的数量在 RT 接受者中显着降低 4. TACI 和 BAFF-R，TNF 超家族受体的成员，在 PPS 特异性记忆 B 细胞中的表达显着降低RT 人群与健康对照。 该提案的总体目标是描述免疫反应的特征，并探索在快速增长的患有 RT 的老年人群中接种 PCV 后疫苗反应不良的可能机制。 由于 RT 人群是一个异质性群体，研究人员将仅研究那些肾衰竭的根本原因是 2 型糖尿病 (DM2) 和/或高血压 (HTN) 的人。

待研究的干预措施 待研究的干预措施是对 PCV13 或 Prevnar13 免疫接种的免疫反应。 这种 FDA 批准的疫苗作为第 1-4 组护理标准的一部分提供。 这些组中方案的实验部分将是在这些组中第 0、7、30 天以及第 1 年和第 2 年抽血。

在第 5 组中，将进行两项干预：1. 使用 FDA 批准的 PPV23 或 Pneumovax 23 进行免疫接种和 2. PCV13，一种 FDA 批准的疫苗。 此外，将在第 1 年和第 2 年第 0、7、30 天获取血样。

PPV23 和 PCV13 都是 FDA 批准的用于人类的疫苗。 PCV13 推荐用于第 1-4 组的所有个体。 不建议将其作为第 5 组登记个体的常规护理部分，但从未证明它对这组个体有害。

研究终点本研究的主要终点是：量化以 mg/mL 表示的抗体滴度和计算为血清稀释度的调理吞噬抗体滴度、多糖特异性 B 细胞数和接种 PCV13 诱导的细胞绝对数/mL。

该研究的次要终点是描述通过单细胞 PCR 确定的 56 个基因的基因表达差异，并在组间进行比较。

该研究的主要安全终点是衡量最小与中等局部副作用。 最小的副作用测量为没有活动障碍。 中度局部副作用是影响肢体使用时间少于 24 小时的副作用。

纳入和排除标准/研究人群：如纳入/排除部分所述

多样性：研究人员将尝试模拟当地肾移植受者群体，其中男性比例过高（>60%），非裔美国人占 50%。

受试者数量 275

研究地点

1. MUSC 肾移植诊所位于 Rutledge Tower 的 9 楼
2. Ralph H. Johnson 退伍军人医疗中心的肾脏科诊所
3. 位于斯特罗姆瑟蒙德大楼 411 室的 P.I. 实验室

招聘方式

• 潜在的研究参与者将在与他们的主治医师预约期间从拉尔夫 H.约翰逊退伍军人事务医学中心和南卡罗来纳医科大学招募。 传单将张贴在诊所的候诊室区域，主治医师和诊所护士将被要求记住这项研究，并在为他们订购 PCV13 时向他们的患者提及这些研究的可用性。
• 潜在的研究对象将通过审查医疗记录和医生的建议来确定。
• 传单将用于招募研究对象以及为 MUSC 和 VA 员工和志愿者广播电子邮件。

同意程序

将在私人房间内获得所有参与者的知情同意：

1. MUSC 肾移植诊所位于 Rutledge Tower 的 9 楼或 2. Ralph H. Johnson VA 医疗中心的肾脏科诊所或 3. 位于 Strom Thurmond Building Room 411 的 P.I. 实验室

将征求对研究表示兴趣的有能力的成年人的同意。 研究的目的、有关收集健康信息和获取血液样本的研究细节、涉及的潜在益处和风险，包括抽血和疫苗接种的风险，将以通俗易懂的方式进行详细解释，以及非标准向潜在受试者解释的注意事项（即 第 1-4 组抽血，疫苗接种方案和第 5 组抽血）。

研究设计/方法 本提案的总体目标是描述免疫反应的特征，并探索在快速增长的患有 RT 的老年人群中接种 PCV 后疫苗反应不良的可能机制。 由于 RT 人群是一个异质性群体，研究人员将仅研究那些肾衰竭的根本原因是 2 型糖尿病 (DM2) 和/或高血压 (HTN) 的人。 如上所述，将有 5 个研究组。

将比较在不同组中获得的结果。

血液样本的时间 对于第 1-4 组，将在第 0 天（免疫前）、第 7 天和第 30 天（PPV23 后 4 周）以及第 5 组的第 366、373 和 396 天收集外周血样本。BAFF浓度将在一天测量

给予参与者的疫苗是 FDA 批准的疫苗接种和疫苗接种方案。 标准和推荐剂量的疫苗将由合格的护士或医生注射，这两种疫苗都被认为是低风险的。 在第 1-4 组中，PCV13 将根据护理标准进行管理，并且不是实验方案的一部分。 在第 5 组中，PPV23 和 PCV 13 都不是常规护理的一部分，而是实验方案的一部分。 然而，这些疫苗已经在该人群和其他人群中进行了广泛研究，被认为是低风险的，并且对肺炎球菌疾病有 70-80% 的保护作用。

与抽血相关的风险很小。

• 免疫前和免疫后血清抗体滴度和针对 PPS14、19A 和 23F 的调理吞噬抗体滴度（单位为 ug/mL，通过 ELISA IgM 测定）和转换记忆 B 细胞数量和百分比通过流式细胞术测定
• PPS+ B 细胞数量和百分比通过流式细胞仪测定
• 通过 ELISA 检测血清 BAFF 浓度
• 将使用单细胞 PCR 分析研究 56 个基因的基因表达