Pneumokokkkonjugatvaksine ved aldring av nyretransplantasjon

Mål / spesifikke mål

Personer >65 år er den raskest voksende befolkningen blant de med nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) og står for mer enn 18 % av nyretransplanterte (RT) mottakere.

Forekomsten av pneumokokksykdom er betydelig høyere hos både eldre og de med RT, og kombinasjonen av disse faktorene er sannsynligvis additiv, om ikke synergistisk, for invasiv pneumokokksykdom (IPD). Det anbefales at både eldre >65 og RT-mottakere vaksineres med et regime som inkluderer både den 13-valente pneumokokkkonjugatvaksinen (PCV13) og den 23-valente pneumokokkpolysakkaridvaksinen (PPV23). Små immunogenisitetsstudier utført i transplantasjonspopulasjonene har imidlertid ikke vist overlegenhet av et PCV-holdig regime. Dessuten forbedrer ikke tillegg av PCV til pneumokokkvaksineregimet den beskyttende immuniteten i denne populasjonen. Studier til dags dato klarer ikke å belyse det mulige grunnlaget for de skuffende immunresponsene på PCV-regimene.

Spesifikt mål 1. Etterforskerne vil definere immunresponser ved å måle serumantistoff- og funksjonelle antistoffresponser mot PPS 14, 19A og 23F etter PCV13-vaksinasjon hos RT-mottakere 65-75 år og sammenligne disse med: RT-mottakere 35-45 år og personer med DM /HTN men normal funksjon 65-75 år for å dissekere ut henholdsvis alders- og RT-komponentene. Friske personer i alderen 35-45 og 65-75 år vil bli studert som alderstilpasset referanse.

Spesifikt mål 2. Undersøkerne vil måle og karakterisere den antigenspesifikke B-celle-undergruppens respons etter immunisering med PCV13 hos RT-mottakere i alderen 65-75 år og sammenligne dem med hver av gruppene beskrevet i Spesifikt mål 1 ved bruk av flowcytometri og fluorescens. merket PPS og monoklonale antistoffer. Disse tiltakene vil være korrelert med funksjonell antistoffaktivitet etter immunisering, et surrogat for beskyttelse.

Spesifikt mål 3. Etterforskerne vil måle TNFR-ekspresjon av B-celler etter immunisering med PCV13 i 65-75 år gammel RT og sammenligne dem med hver av gruppene beskrevet i Spesifikt mål 1. Genekspresjon, med fokus på B-celleaktiverende faktor ( BAFF) system, vil bli målt i PPS-spesifikke og ikke-PPS-spesifikke B-celler ved bruk av enkeltcelle-genomikk og flowcytometri. Disse tiltakene vil være korrelert med funksjonell antistoffaktivitet etter immunisering, et surrogat for beskyttelse.

Den sentrale hypotesen er at den aldrende RT-populasjonen reagerer dårlig på PCV13-vaksinasjon, noe som gjenspeiler de kombinerte effektene av aldring og RT. Etterforskerne postulerer at både antall minne B-celler og ekspresjon av tumornekrosefaktor (TNF) superfamiliereseptorer, som spiller avgjørende roller i responsen på pneumokokkpolysakkarider (PPS), er mangelfulle hos eldre RT-populasjoner og bidrar til dårlig pneumokokkvaksine. svar.

Etterforskerne har utviklet fluorescerende merket PPS som lar oss studere naturen og overflatereseptorene til PPS-spesifikke B-celler. De foreløpige dataene viser at RT-mottakere 1. Reagerer dårlig på pneumokokkimmunisering målt ved antistofftiter og funksjonell antistoffaktivitet. 2. RT-mottakere og friske eldre har lavere absolutt antall både IgM og byttet minne B-celler. 3. Antallet PPS-spesifikke IgM og byttet minne B-celler er betydelig lavere hos RT-mottakere og 4. TACI og BAFF-R, medlemmer av TNF-superfamiliereseptorene, er uttrykket betydelig lavere i de PPS-spesifikke minne B-cellene i RT-populasjon versus friske kontroller. Det overordnede målet med dette forslaget er å karakterisere immunresponsen og utforske mulige mekanismer for dårlig vaksinerespons etter immunisering med PCV i den raskt voksende gruppen eldre med RT. Siden RT-populasjonen er en heterogen gruppe, vil etterforskerne kun studere de der den underliggende årsaken til nyresvikt er diabetes mellitus type 2 (DM2) og/eller hypertensjon (HTN).

Intervensjon som skal studeres Intervensjonen som skal studeres er immunresponsen på immunisering med PCV13 eller Prevnar13. Denne FDA-godkjente vaksinen er gitt som en del av standarden for omsorg i gruppe 1-4. Den eksperimentelle delen av protokollen i disse gruppene vil være blodprøver på dag 0, 7, 30 og år 1 og 2 i disse gruppene.

I gruppe 5 vil to intervensjoner forekomme: 1. Vaksinasjon med FDA godkjent PPV23 eller Pneumovax 23 og 2. PCV13 en FDA godkjent vaksine. I tillegg vil det bli tatt blodprøver på dag 0, 7, 30 år 1 og år2.

Både PPV23 og PCV13 er FDA-godkjente vaksiner for bruk hos mennesker. PCV13 anbefales for alle personer som er registrert i gruppe 1-4. Det anbefales ikke som rutinemessig del av omsorgen for gruppe 5-registrerte individer, men det har aldri vist seg å være skadelig for denne gruppen av individer.

Studiens endepunkter Det primære endepunktet for denne studien er: kvantifiser antistofftitrene i mg/ml og opsonofagocytisk antistofftiter beregnet som serumfortynning, antall polysakkaridspesifikke B-celler og absolutt antall celler/ml indusert ved vaksinasjon med PCV13.

Sekundært endepunkt for studien er å beskrive forskjeller i genuttrykk for 56 gener som skal bestemmes ved enkeltcelle PCR og sammenligne disse mellom grupper.

Studiens primære sikkerhetsendepunkt måles som minimal versus moderat lokal bivirkning. Minimal bivirkning målt som ingen svekkelse i aktivitet. Moderat lokal bivirkning er en bivirkning som påvirker bruk av ekstremiteten i mindre enn 24 timer.

Inkluderings- og eksklusjonskriterier/studiepopulasjon: som beskrevet i avsnittet om inkludering/eksklusjon

Mangfold: Etterforskerne vil forsøke å etterligne den lokale nyretransplanterte populasjonen som består av et uforholdsmessig høyt antall menn (>60 %) av afroamerikansk anstendig, 50 %.

Antall emner 275

Studienettsteder

1. MUSC nyretransplantasjonsklinikken ligger i 9. etasje i Rutledge Tower
2. Nefrologiklinikken ved Ralph H. Johnson VA Medical Center
3. P.I.s laboratorium ved Strom Thurmond Building Room 411

Rekrutteringsmetoder

• Potensielle studiedeltakere vil bli rekruttert fra Ralph H. Johnson Veterans Affair Medical Center og Medical University of South Carolina under avtalen med sin behandlende lege. Flyers vil bli lagt ut i venteromsområdene til klinikkene, og behandlende leger og klinikksykepleiere vil bli bedt om å ha denne studien i tankene og nevne tilgjengeligheten av disse studiene til sine pasienter når de bestiller PCV13 for dem.
• Potensielle forsøkspersoner vil bli identifisert ved å gå gjennom medisinske journaler og ved legens anbefalinger.
• Flyers vil bli brukt til å rekruttere studieemner samt kringkaste e-poster for MUSC og VA ansatte og frivillige.

Samtykkeprosess

Informert samtykke vil bli innhentet i et privat rom fra alle deltakere på enten:

1. MUSC nyretransplantasjonsklinikken ligger i 9. etasje i Rutledge Tower eller 2. Nefrologiklinikken ved Ralph H. Johnson VA Medical Center eller 3. P.I.s laboratorium i Strom Thurmond Building Room 411

Det vil bli innhentet samtykke fra kompetente voksne som uttrykker interesse for studien. Hensikten med studien, studiedetaljene angående innsamling av helseinformasjon og innhenting av blodprøver, potensielle fordeler og risikoer involvert, inkludert risiko for blodprøvetaking og vaksinasjon, vil bli forklart i detalj og i lekmannstermer, så vel som ikke-standarden. omsorg forklart til den potensielle personen (dvs. blodprøver for gruppe 1-4, vaksinasjonsprotokoll og blodprøver for gruppe 5).

Studiedesign/metoder Det overordnede målet med dette forslaget er å karakterisere immunresponsen og utforske mulige mekanismer for dårlig vaksinerespons etter immunisering med PCV i den raskt voksende gruppen eldre med RT. Siden RT-populasjonen er en heterogen gruppe, vil etterforskerne kun studere de der den underliggende årsaken til nyresvikt er diabetes mellitus type 2 (DM2) og/eller hypertensjon (HTN). Det vil være 5 studiegrupper som skissert ovenfor.

resultater oppnådd i ulike grupper vil bli sammenlignet.

Tidspunkt for blodprøver Perifere blodprøver vil bli tatt på dag 0 (pre-immun), dag 7 og dag 30 (4 uker etter PPV23) for gruppe 1-4 og på dag 366, 373 og 396 for gruppe 5. BAFF konsentrasjonen vil bli målt på dagen

Vaksinen(e) som gis til deltakerne er FDA-godkjente vaksinasjoner og vaksinasjonsprotokoller. Standard og anbefalt dose av vaksine vil bli administrert enten av en kvalifisert sykepleier eller lege, og begge vaksinene anses som lavrisiko. I gruppe 1-4 vil PCV13 bli administrert i henhold til standard behandling og er ikke en del av den eksperimentelle protokollen. I gruppe 5 er både PPV23 og PCV 13 ikke rutinemessig del av omsorgen og er en del av den eksperimentelle protokollen. Disse vaksinene har imidlertid blitt grundig studert i denne og andre populasjoner og anses som lavrisiko og 70-80 % beskyttende mot pneumokokksykdom.

Risikoen forbundet med blodprøver er minimal.

• Pre- og postimmuniseringsserumantistofftitere og opsonofagocytiske antistofftitere mot PPS14, 19A og 23F i ug/mL bestemt ved ELISA IgM og byttet minne B-celleantall og -prosent bestemt ved flowcytometri
• PPS+ B-celleantall og prosentandel bestemt ved flowcytometri
• Serum BAFF-konsentrasjon ved ELISA
• Genekspresjon av 56 gener vil være studier ved bruk av enkeltcelle PCR-analyse