Pneumokokkonjugatvaccine ved aldrende nyretransplantation

Mål / Specifikke mål

Personer >65 år er den hurtigst voksende befolkning blandt dem med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) og tegner sig for mere end 18 % af nyretransplanterede (RT) modtagere.

Forekomsten af ​​pneumokoksygdom er signifikant højere hos både ældre og dem med RT, og kombinationen af ​​disse faktorer er sandsynligvis additiv, hvis ikke synergistisk, for invasiv pneumokoksygdom (IPD). Det anbefales, at både ældre >65 og RT-modtagere vaccineres med et regime, der omfatter både den 13-valente pneumokokkonjugatvaccine (PCV13) og den 23-valente pneumokokpolysaccharidvaccine (PPV23). Små immunogenicitetsundersøgelser udført i transplantationspopulationerne har imidlertid ikke vist overlegenhed af et PCV-holdigt regime. Desuden forbedrer tilføjelsen af ​​PCV til pneumokokvaccineregimet ikke den beskyttende immunitet i denne population. Undersøgelser til dato undlader at belyse det mulige grundlag for de skuffende immunresponser på PCV-regimerne.

Specifikt mål 1. Efterforskerne vil definere immunresponser ved at måle serumantistof- og funktionelle antistofresponser mod PPS 14, 19A og 23F efter PCV13-vaccination hos RT-modtagere i alderen 65-75 år og sammenligne disse med: RT-modtagere i alderen 35-45 år og personer med DM /HTN men normal funktion 65-75 år for at dissekere henholdsvis alders- og RT-komponenterne. Raske personer i alderen 35-45 og 65-75 år vil blive undersøgt som en aldersegnet reference.

Specifikt mål 2. Efterforskerne vil måle og karakterisere den antigenspecifikke B-celle-undergrupperespons efter immunisering med PCV13 hos RT-modtagere i alderen 65-75 år og sammenligne dem med hver af grupperne beskrevet i Specifikt mål 1 ved hjælp af flowcytometri og fluorescens. mærkede PPS og monoklonale antistoffer. Disse mål vil være korreleret med funktionel antistofaktivitet efter immunisering, et beskyttelsessurrogat.

Specifikt mål 3. Efterforskerne vil måle TNFR-ekspression af B-celler efter immunisering med PCV13 i 65-75 år gammel RT og sammenligne dem med hver af grupperne beskrevet i Specifikt mål 1. Genekspression, med fokus på B-celleaktiveringsfaktoren ( BAFF) system, vil blive målt i PPS-specifikke og ikke-PPS-specifikke B-celler ved hjælp af enkeltcelle genomik og flowcytometri. Disse mål vil være korreleret med funktionel antistofaktivitet efter immunisering, et beskyttelsessurrogat.

Den centrale hypotese er, at den aldrende RT-population reagerer dårligt på PCV13-vaccination, hvilket afspejler de kombinerede virkninger af aldring og RT. Forskerne postulerer, at både antallet af hukommelses-B-celler og ekspression af tumornekrosefaktor (TNF) superfamiliereceptorer, som spiller en afgørende rolle i responsen på pneumokokpolysaccharider (PPS), er mangelfulde i den ældre RT-population og bidrager til dårlig pneumokokvaccine. svar.

Efterforskerne har udviklet fluorescerende mærket PPS, der giver os mulighed for at studere naturen og overfladereceptorerne af PPS-specifikke B-celler. De foreløbige data viser, at RT-recipienter 1. Reagerer dårligt på pneumokokimmunisering målt ved antistoftiter og funktionel antistofaktivitet. 2. RT-modtagere og raske ældre har lavere absolut antal af både IgM og switched memory B-celler. 3. Antallet af PPS-specifikke IgM- og switched memory B-celler er signifikant lavere i RT-modtagere og 4. TACI og BAFF-R, medlemmer af TNF-superfamilie-receptorerne, ekspression er signifikant lavere i de PPS-specifikke hukommelse B-celler i RT-population versus raske kontroller. Det overordnede formål med dette forslag er at karakterisere immunresponset og udforske mulige mekanismer for dårlig vaccinerespons efter immunisering med PCV i den hurtigt voksende gruppe af ældre med RT. Da RT-populationen er en heterogen gruppe, vil efterforskerne kun undersøge dem, hvor den underliggende årsag til nyresvigt er diabetes mellitus type 2 (DM2) og/eller hypertension (HTN).

Intervention, der skal undersøges Interventionen, der skal undersøges, er immunresponset på immunisering med PCV13 eller Prevnar13. Denne FDA-godkendte vaccine gives som en del af standardbehandlingen i gruppe 1-4. Den eksperimentelle del af protokollen i disse grupper vil være blodudtagninger på dag 0, 7, 30 og år 1 og 2 i disse grupper.

I gruppe 5 vil der forekomme to indgreb: 1. Immunisering med FDA godkendt PPV23 eller Pneumovax 23 og 2. PCV13 en FDA godkendt vaccine. Derudover vil der blive taget blodprøver på dag 0, 7, 30 år 1 og år2.

Både PPV23 og PCV13 er FDA godkendte vacciner til brug hos mennesker. PCV13 anbefales til alle personer, der er tilmeldt gruppe 1-4. Det anbefales ikke som rutinemæssig del af pleje hos gruppe 5-indskrevne personer, men det har aldrig vist sig at være skadeligt for denne gruppe af individer.

Undersøgelsens endepunkter Det primære endepunkt for denne undersøgelse er: kvantificer antistoftiterne i mg/ml og opsonofagocytisk antistoftiter beregnet som serumfortynding, antal polysaccharidspecifikke B-celler og absolut antal celler/ml induceret ved vaccination med PCV13.

Sekundært endepunkt for undersøgelsen er at beskrive forskelle i genekspression af 56 gener, der skal bestemmes ved enkeltcelle PCR og sammenligne disse mellem grupper.

Studiets primære sikkerhedsendepunkt måles som minimal versus moderat lokal bivirkning. Minimal bivirkning målt som ingen svækkelse af aktivitet. Moderat lokal bivirkning er en bivirkning, der påvirker brugen af ​​ekstremiteten i mindre end 24 timer.

Inklusions- og eksklusionskriterier/undersøgelsespopulation: som beskrevet i inklusions-/eksklusionsafsnittet

Diversitet: Efterforskerne vil forsøge at efterligne den lokale nyretransplantationsmodtagerpopulation bestående af et uforholdsmæssigt højt antal mænd (>60%) af afroamerikansk anstændighed, 50%.

Antal emner 275

Studiesteder

1. MUSC nyretransplantationsklinikken ligger på 9. etage i Rutledge Tower
2. Nefrologisk klinik på Ralph H. Johnson VA Medical Center
3. P.I.'s laboratorium i Strom Thurmond Building Room 411

Rekrutteringsmetoder

• Potentielle undersøgelsesdeltagere vil blive rekrutteret fra Ralph H. Johnson Veterans Affair Medical Center og Medical University of South Carolina under aftalen med deres behandlende læge. Flyers vil blive opslået i venteværelserne på klinikkerne, og behandlende læger og kliniksygeplejersker vil blive bedt om at holde denne undersøgelse i tankerne og nævne tilgængeligheden af ​​disse undersøgelser til deres patienter, når de bestiller PCV13 til dem.
• Potentielle forsøgspersoner vil blive identificeret ved gennemgang af lægejournaler og ved lægens anbefalinger.
• Flyers vil blive brugt til at rekruttere studieemner samt udsende e-mails til MUSC og VA medarbejdere og frivillige.

Samtykkeproces

Informeret samtykke vil blive indhentet i et privat rum fra alle deltagere på enten:

1. MUSC nyretransplantationsklinikken er placeret på 9. etage i Rutledge Tower eller 2. Nefrologiklinikken på Ralph H. Johnson VA Medical Center eller 3. P.I.'s laboratorium i Strom Thurmond Building Room 411

Der vil blive indhentet samtykke fra kompetente voksne, som udtrykker interesse for undersøgelsen. Formålet med undersøgelsen, undersøgelsesdetaljerne vedrørende indsamling af helbredsoplysninger og opnåelse af blodprøver, de potentielle fordele og risici, der er involveret, herunder risiko for blodudtagning og vaccination, vil blive forklaret i detaljer og i lægmandstermer, såvel som den ikke-standardiserede omsorg forklaret for det potentielle emne (dvs. blodprøver for gruppe 1-4, vaccinationsprotokol og blodprøver for gruppe 5).

Undersøgelsesdesign/metoder Det overordnede formål med dette forslag er at karakterisere immunresponset og udforske mulige mekanismer for dårlig vaccinerespons efter immunisering med PCV i den hurtigt voksende gruppe af ældre med RT. Da RT-populationen er en heterogen gruppe, vil efterforskerne kun undersøge dem, hvor den underliggende årsag til nyresvigt er diabetes mellitus type 2 (DM2) og/eller hypertension (HTN). Der vil være 5 studiegrupper som beskrevet ovenfor.

resultater opnået i forskellige grupper vil blive sammenlignet.

Tidspunkt for blodprøver Perifere blodprøver vil blive indsamlet på dag 0 (præ-immun), dag 7 og dag 30 (4 uger efter PPV23) for gruppe 1-4 og på dag 366, 373 og 396 for gruppe 5. BAFF koncentrationen vil blive målt på dagen

Den eller de vacciner, der administreres til deltagerne, er FDA-godkendte vaccinationer og vaccinationsprotokoller. Standarden og den anbefalede vaccinedosis vil blive administreret enten af ​​en kvalificeret sygeplejerske eller læge, og begge vacciner anses for lav risiko. I gruppe 1-4 vil PCV13 blive administreret efter standardbehandling og er ikke en del af forsøgsprotokollen. I gruppe 5 er både PPV23 og PCV 13 ikke rutinemæssig del af plejen og er en del af den eksperimentelle protokol. Disse vacciner er dog blevet grundigt undersøgt i denne og andre populationer og anses for lav risiko og 70-80 % beskyttende mod pneumokoksygdom.

Risikoen forbundet med blodudtagninger er minimal.

• Præ- og postimmuniseringsserumantistoftitere og opsonofagocytiske antistoftitere mod PPS14, 19A og 23F i ug/ml bestemt ved ELISA IgM og switched memory B-celleantal og -procent bestemt ved flowcytometri
• PPS+ B-celleantal og procentdel bestemt ved flowcytometri
• Serum BAFF-koncentration ved ELISA
• Genekspression af 56 gener vil være undersøgelser ved hjælp af enkeltcelle PCR-analyse