Pneumokoková konjugovaná vakcína při stárnoucí transplantaci ledvin

Cíle / Specifické cíle

Jednotlivci starší 65 let jsou nejrychleji rostoucí populací mezi těmi, kdo mají terminální onemocnění ledvin (ESRD) a představují více než 18 % příjemců transplantace ledvin (RT).

Výskyt pneumokokových onemocnění je významně vyšší jak u starších osob, tak u pacientů s RT a kombinace těchto faktorů je pravděpodobně aditivní, ne-li synergická, pro invazivní pneumokokové onemocnění (IPD). Doporučuje se, aby jak starší 65 let, tak příjemci RT byli očkováni režimem, který zahrnuje jak 13valentní pneumokokovou konjugovanou vakcínu (PCV13), tak 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu (PPV23). Malé studie imunogenicity provedené v populacích po transplantaci však neprokázaly převahu režimu obsahujícího PCV. Navíc přidání PCV do režimu vakcíny proti pneumokokům nezlepšuje u této populace protektivní imunitu. Dosavadní studie neobjasňují možný základ neuspokojivých imunitních odpovědí na režimy PCV.

Konkrétní cíl 1. Výzkumníci definují imunitní odpovědi měřením sérových protilátek a funkčních protilátkových odpovědí na PPS 14, 19A a 23F po očkování PCV13 u příjemců RT ve věku 65–75 let a porovnají je s: příjemci RT ve věku 35–45 let a osobami s DM /HTN, ale normální funkce 65-75 let věku, aby se vyloučila věková a RT komponenta. Zdravé osoby ve věku 35-45 a 65-75 let budou studovány jako věkově odpovídající reference.

Specifický cíl 2. Výzkumníci změří a charakterizují antigen-specifickou podskupinu B lymfocytů po imunizaci PCV13 u příjemců RT ve věku 65-75 let a porovnají je s každou ze skupin popsaných ve Specifickém cíli 1 pomocí průtokové cytometrie a fluorescenčně značené PPS a monoklonální protilátky. Tato opatření budou korelována s postimunizační funkční protilátkovou aktivitou, náhradou ochrany.

Specifický cíl 3. Výzkumníci změří expresi TNFR B buňkami po imunizaci PCV13 u 65-75letých RT a porovnají je s každou ze skupin popsaných v části Specifický cíl 1. Genová exprese, se zaměřením na aktivační faktor B buněk ( BAFF), bude měřen v PPS-specifických a ne-PPS specifických B buňkách pomocí jednobuněčné genomiky a průtokové cytometrie. Tato opatření budou korelována s postimunizační funkční protilátkovou aktivitou, náhradou ochrany.

Ústřední hypotézou je, že stárnoucí populace RT špatně reaguje na očkování proti PCV13, což odráží kombinované účinky stárnutí a RT. Vyšetřovatelé předpokládají, že jak počet paměťových B buněk, tak exprese receptorů superrodiny tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), které hrají zásadní roli v odpovědi na pneumokokové polysacharidy (PPS), jsou u starší populace RT nedostatečné a přispívají ke špatné pneumokokové vakcíně. odpovědi.

Výzkumníci vyvinuli fluorescenčně značený PPS, který nám umožňuje studovat povahu a povrchové receptory PPS-specifických B buněk. Předběžná data ukazují, že příjemci RT 1. reagují špatně na pneumokokovou imunizaci, jak bylo měřeno titrem protilátek a aktivitou funkční protilátky. 2. Příjemci RT a zdraví starší lidé mají nižší absolutní počet IgM i přepnutých paměťových B buněk. 3. Počet PPS-specifických IgM a přepnutých paměťových B buněk je významně nižší u příjemců RT a 4. TACI a BAFF-R, členové superrodiny receptorů TNF, exprese je významně nižší v PPS-specifických paměťových B buňkách v RT populace versus zdravé kontroly. Celkovým cílem tohoto návrhu je charakterizovat imunitní odpověď a prozkoumat možné mechanismy špatné reakce na vakcínu po imunizaci PCV u rychle rostoucí skupiny starších lidí s RT. Vzhledem k tomu, že populace RT je heterogenní skupina, budou výzkumníci studovat pouze ty, u nichž je základní příčinou selhání ledvin diabetes mellitus 2. typu (DM2) a/nebo hypertenze (HTN).

Intervence, která má být studována Intervence, která má být studována, je imunitní odpověď na imunizaci PCV13 nebo Prevnar13. Tato vakcína schválená FDA se podává jako součást standardní péče ve skupinách 1-4. Experimentální částí protokolu v těchto skupinách budou odběry krve ve dnech 0, 7, 30 a letech 1 a 2 v těchto skupinách.

Ve skupině 5 dojde ke dvěma intervencím: 1. Imunizace vakcínou PPV23 nebo Pneumovax 23 schválenou FDA a 2. PCV13 vakcínou schválenou FDA. Kromě toho budou vzorky krve odebírány ve dnech 0, 7, 30 rok 1 a rok 2.

Jak PPV23, tak PCV13 jsou vakcíny schválené FDA pro použití u lidí. PCV13 se doporučuje pro všechny jednotlivce zařazené do skupin 1-4. Nedoporučuje se jako běžná součást péče u jedinců zařazených do skupiny 5, nikdy se však neprokázalo, že by u této skupiny jedinců byla škodlivá.

Cílové body studie Primárním koncovým bodem této studie je: kvantifikovat titry protilátek v mg/ml a titr opsonofagocytárních protilátek vypočítaný jako ředění séra, počet B buněk specifických pro polysacharid a absolutní počet buněk/ml indukovaných vakcinací PCV13.

Sekundárním cílem studie je popsat rozdíly v genové expresi 56 genů, které mají být stanoveny jednobuněčnou PCR, a jejich porovnání mezi skupinami.

Primární cílový bod bezpečnosti studie se měří jako minimální versus střední lokální vedlejší účinek. Minimální vedlejší účinek měřený jako žádné zhoršení aktivity. Mírný lokální vedlejší účinek je vedlejší účinek ovlivňující použití končetiny po dobu kratší než 24 hodin.

Kritéria pro zařazení a vyloučení/Populace studie: jak je popsáno v části pro zařazení/vyloučení

Rozmanitost: vyšetřovatelé se pokusí napodobit místní populaci příjemců ledvinového transplantátu sestávající z neúměrně vysokého počtu mužů (> 60 %) afroamerických slušných, 50 %.

Počet subjektů 275

Studijní weby

1. Klinika transplantace ledvin MUSC se nachází v 9. patře budovy Rutledge Tower
2. Nefrologická klinika v Ralph H. Johnson VA Medical Center
3. laboratoř P.I. ve Strom Thurmond Building Room 411

Metody náboru

• Potenciální účastníci studie se budou rekrutovat z Ralph H. Johnson Veterans Affair Medical Center a Medical University of South Carolina během schůzky s jejich ošetřujícím lékařem. Letáky budou vyvěšeny v čekárnách klinik a ošetřující lékaři a zdravotní sestry na klinikách budou požádáni, aby měli tuto studii na paměti a uvedli dostupnost těchto studií pro své pacienty, když si pro ně PCV13 objednávají.
• Potenciální subjekty studie budou identifikovány přezkoumáním lékařských záznamů a doporučeními lékaře.
• Letáky budou použity k náboru studijních předmětů a také k vysílání e-mailů pro zaměstnance a dobrovolníky MUSC a VA.

Proces souhlasu

Informovaný souhlas bude získán v soukromé místnosti od všech účastníků buď:

1. Klinika MUSC Renal Transplant se nachází v 9. patře Rutledge Tower Or 2. Nefrologická klinika v Ralph H. Johnson VA Medical Center nebo 3. laboratoř P.I. v Strom Thurmond Building Room 411

Souhlas bude vyžadován od kompetentních dospělých, kteří projeví zájem o studii. Účel studie, podrobnosti studie týkající se shromažďování zdravotních informací a získávání vzorků krve, potenciální přínos a rizika s tím spojená, včetně rizika odběru krve a očkování, budou podrobně a laicky vysvětleny, stejně jako nestandardní péče vysvětlená potenciálnímu subjektu (tj. odběry krve pro skupiny 1-4, očkovací protokol a odběry krve pro skupinu 5).

Návrh studie / Metody Celkovým cílem tohoto návrhu je charakterizovat imunitní odpověď a prozkoumat možné mechanismy špatné reakce na vakcínu po imunizaci PCV u rychle rostoucí skupiny starších lidí s RT. Vzhledem k tomu, že populace RT je heterogenní skupina, budou výzkumníci studovat pouze ty, u nichž je základní příčinou selhání ledvin diabetes mellitus 2. typu (DM2) a/nebo hypertenze (HTN). Bude 5 studijních skupin, jak je uvedeno výše.

výsledky získané v různých skupinách budou porovnány.

Načasování vzorků krve Vzorky periferní krve budou odebírány v den 0 (preimunitní), den 7 a den 30 (4 týdny po PPV23) pro skupiny 1-4 a ve dnech 366, 373 a 396 pro skupinu 5. BAFF koncentrace bude měřena ve dne

Vakcína (vakcíny) podávaná účastníkům jsou vakcinace a očkovací protokoly schválené FDA. Standardní a doporučená dávka vakcíny bude aplikována buď kvalifikovanou sestrou nebo lékařem a obě vakcíny jsou považovány za nízkorizikové. Ve skupinách 1-4 bude PCV13 podáván podle standardní péče a není součástí experimentálního protokolu. Ve skupině 5 nejsou PPV23 ani PCV 13 rutinní součástí péče a jsou součástí experimentálního protokolu. Tyto vakcíny však byly rozsáhle studovány v této a jiné populaci a jsou považovány za nízkorizikové a 70-80% ochranné proti pneumokokovým onemocněním.

Riziko spojené s odběry krve je minimální.

• Titry sérových protilátek před a po imunizaci a titry opsonofagocytárních protilátek k PPS14, 19A a 23F v ug/ml stanovené metodou ELISA IgM a počet a procento B buněk s přepnutou pamětí stanovené průtokovou cytometrií
• Počet PPS+ B buněk a procento stanovené průtokovou cytometrií
• Koncentrace BAFF v séru pomocí ELISA
• Genová exprese 56 genů bude studována pomocí jednobuněčné PCR analýzy