Pneumokokken-Konjugatimpfstoff bei alternden Nierentransplantationen

Ziele / Spezifische Ziele

Personen über 65 Jahre sind die am schnellsten wachsende Bevölkerungsgruppe unter den Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) und machen mehr als 18 % der Empfänger einer Nierentransplantation (RT) aus.

Die Inzidenz von Pneumokokken-Erkrankungen ist sowohl bei älteren Menschen als auch bei Menschen mit RT deutlich höher, und die Kombination dieser Faktoren ist wahrscheinlich additiv, wenn nicht sogar synergistisch, für die Entstehung einer invasiven Pneumokokken-Erkrankung (IPD). Es wird empfohlen, dass sowohl ältere Menschen über 65 als auch RT-Empfänger mit einem Impfschema geimpft werden, das sowohl den 13-valenten Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (PCV13) als auch den 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (PPV23) umfasst. Allerdings haben kleine Immunogenitätsstudien, die in Transplantationspopulationen durchgeführt wurden, keine Überlegenheit einer PCV-haltigen Therapie gezeigt. Darüber hinaus verbessert die Zugabe von PCV zur Pneumokokken-Impfung die schützende Immunität dieser Population nicht. Bisherige Studien konnten die mögliche Grundlage der enttäuschenden Immunreaktionen auf die PCV-Therapien nicht klären.

Spezifisches Ziel 1. Die Forscher werden Immunantworten definieren, indem sie Serumantikörper und funktionelle Antikörperantworten auf PPS 14, 19A und 23F nach der PCV13-Impfung bei RT-Empfängern im Alter von 65–75 Jahren messen und diese vergleichen mit: RT-Empfängern im Alter von 35–45 Jahren und Personen mit DM /HTN, aber normale Funktion im Alter von 65–75 Jahren, um die Alters- bzw. RT-Komponenten herauszuarbeiten. Als altersgerechte Referenz werden gesunde Personen im Alter von 35–45 und 65–75 Jahren untersucht.

Spezifisches Ziel 2. Die Forscher messen und charakterisieren die Antigen-spezifische B-Zell-Untergruppenreaktion nach der Immunisierung mit PCV13 bei den RT-Empfängern im Alter von 65–75 Jahren und vergleichen sie mit jeder der in Spezifisches Ziel 1 beschriebenen Gruppen mittels Durchflusszytometrie und Fluoreszenz markiertes PPS und monoklonale Antikörper. Diese Maßnahmen werden mit der funktionellen Antikörperaktivität nach der Immunisierung korreliert, einem Ersatz für den Schutz.

Spezifisches Ziel 3. Die Forscher messen die TNFR-Expression durch B-Zellen nach der Immunisierung mit PCV13 bei 65-75-jährigen RT und vergleichen sie mit jeder der in Spezifisches Ziel 1 beschriebenen Gruppen. Genexpression mit Schwerpunkt auf dem B-Zell-Aktivierungsfaktor ( BAFF)-System wird in PPS-spezifischen und nicht-PPS-spezifischen B-Zellen mittels Einzelzellgenomik und Durchflusszytometrie gemessen. Diese Maßnahmen werden mit der funktionellen Antikörperaktivität nach der Immunisierung korreliert, einem Ersatz für den Schutz.

Die zentrale Hypothese ist, dass die alternde RT-Bevölkerung schlecht auf die PCV13-Impfung reagiert, was auf die kombinierten Auswirkungen von Alterung und RT zurückzuführen ist. Die Forscher postulieren, dass sowohl die Anzahl der Gedächtnis-B-Zellen als auch die Expression von Rezeptoren der Tumor-Nekrose-Faktor-Superfamilie (TNF), die eine entscheidende Rolle bei der Reaktion auf Pneumokokken-Polysaccharide (PPS) spielen, bei der älteren RT-Population mangelhaft sind und zu einem schlechten Pneumokokken-Impfstoff beitragen Antworten.

Die Forscher haben fluoreszierend markiertes PPS entwickelt, mit dem wir die Natur und Oberflächenrezeptoren von PPS-spezifischen B-Zellen untersuchen können. Die vorläufigen Daten zeigen, dass RT-Empfänger 1. schlecht auf die Pneumokokken-Immunisierung ansprechen, gemessen am Antikörpertiter und der funktionellen Antikörperaktivität. 2. RT-Empfänger und gesunde ältere Menschen haben eine geringere absolute Anzahl sowohl von IgM als auch von Switched-Gedächtnis-B-Zellen. 3. Die Anzahl der PPS-spezifischen IgM- und Switched-Gedächtnis-B-Zellen ist bei RT-Empfängern deutlich geringer und 4. Die Expression von TACI und BAFF-R, Mitgliedern der TNF-Superfamilie-Rezeptoren, ist in den PPS-spezifischen Gedächtnis-B-Zellen deutlich geringer RT-Population im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags besteht darin, die Immunantwort zu charakterisieren und mögliche Mechanismen einer schlechten Impfreaktion nach einer PCV-Immunisierung in der schnell wachsenden Gruppe älterer Menschen mit RT zu untersuchen. Da es sich bei der RT-Population um eine heterogene Gruppe handelt, werden die Forscher nur diejenigen untersuchen, bei denen die zugrunde liegende Ursache für Nierenversagen Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) und/oder Bluthochdruck (HTN) ist.

Zu untersuchende Intervention Die zu untersuchende Intervention ist die Immunantwort auf eine Immunisierung mit PCV13 oder Prevnar13. Dieser von der FDA zugelassene Impfstoff wird als Teil der Standardversorgung in den Gruppen 1–4 verabreicht. Der experimentelle Teil des Protokolls in diesen Gruppen besteht aus Blutabnahmen an den Tagen 0, 7, 30 und in den Jahren 1 und 2 in diesen Gruppen.

In Gruppe 5 werden zwei Interventionen durchgeführt: 1. Immunisierung mit dem von der FDA zugelassenen PPV23 oder Pneumovax 23 und 2. PCV13, einem von der FDA zugelassenen Impfstoff. Darüber hinaus werden an den Tagen 0, 7, 30, Jahr 1 und Jahr 2 Blutproben entnommen.

Sowohl PPV23 als auch PCV13 sind von der FDA zugelassene Impfstoffe zur Anwendung beim Menschen. PCV13 wird für alle Personen empfohlen, die in den Gruppen 1–4 eingeschrieben sind. Es wird nicht als routinemäßiger Bestandteil der Pflege bei Personen der Gruppe 5 empfohlen, es hat sich jedoch bei dieser Personengruppe nie als schädlich erwiesen.

Studienendpunkte Der primäre Endpunkt dieser Studie ist: Quantifizierung der Antikörpertiter in mg/ml und des opsonophagozytischen Antikörpertiters, berechnet als Serumverdünnung, Anzahl polysaccharidspezifischer B-Zellen und absolute Anzahl von Zellen/ml, die durch die Impfung mit PCV13 induziert werden.

Der sekundäre Endpunkt der Studie besteht darin, Unterschiede in der Genexpression von 56 Genen zu beschreiben, die durch Einzelzell-PCR bestimmt werden sollen, und diese zwischen Gruppen zu vergleichen.

Der primäre Sicherheitsendpunkt der Studie wird als minimale gegenüber moderaten lokalen Nebenwirkungen gemessen. Minimale Nebenwirkung, gemessen als keine Beeinträchtigung der Aktivität. Eine mäßige lokale Nebenwirkung ist eine Nebenwirkung, die die Nutzung der Extremität für weniger als 24 Stunden beeinträchtigt.

Einschluss- und Ausschlusskriterien/Studienpopulation: wie im Abschnitt Einschluss/Ausschluss beschrieben

Vielfalt: Die Forscher werden versuchen, die lokale Population von Nierentransplantationsempfängern nachzuahmen, die aus einer unverhältnismäßig hohen Anzahl von Männern (>60 %) afroamerikanischer Abstammung besteht, 50 %.

Anzahl der Fächer 275

Studienorte

1. Die MUSC-Klinik für Nierentransplantationen befindet sich im 9. Stock des Rutledge Tower
2. Die Nephrologie-Klinik im Ralph H. Johnson VA Medical Center
3. Das P.I.-Labor im Strom Thurmond Building, Raum 411

Rekrutierungsmethoden

• Potenzielle Studienteilnehmer werden während des Termins mit ihrem behandelnden Arzt vom Ralph H. Johnson Veterans Affair Medical Center und der Medical University of South Carolina rekrutiert. In den Wartezimmern der Kliniken werden Flyer ausgehängt und die behandelnden Ärzte und Klinikschwestern werden gebeten, diese Studie im Hinterkopf zu behalten und ihren Patienten bei der Bestellung von PCV13 auf die Verfügbarkeit dieser Studien hinzuweisen.
• Potenzielle Studienteilnehmer werden anhand der Durchsicht der Krankenakten und der Empfehlungen des Arztes identifiziert.
• Flyer werden zur Rekrutierung von Studienteilnehmern sowie zum Versenden von E-Mails an Mitarbeiter und Freiwillige von MUSC und VA verwendet.

Einwilligungsprozess

Die Einverständniserklärung wird in einem privaten Raum von allen Teilnehmern eingeholt, entweder:

1. Die MUSC-Klinik für Nierentransplantationen befindet sich im 9. Stock des Rutledge Tower. Oder 2. Die Klinik für Nephrologie im Ralph H. Johnson VA Medical Center. Oder 3. Das P.I.-Labor im Strom Thurmond Building, Raum 411

Die Zustimmung wird von kompetenten Erwachsenen eingeholt, die Interesse an der Studie bekunden. Der Zweck der Studie, die Studiendetails bezüglich der Sammlung von Gesundheitsinformationen und der Entnahme von Blutproben, der potenzielle Nutzen und die damit verbundenen Risiken, einschließlich des Risikos einer Blutentnahme und Impfung, werden ausführlich und in Laiensprache erläutert, ebenso wie die Nichtstandardisierung der dem potentiellen Subjekt erklärten Sorgfalt (d. h. Blutabnahmen für die Gruppen 1-4, Impfprotokoll und Blutabnahmen für Gruppe 5).

Studiendesign/-methoden Das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags besteht darin, die Immunantwort zu charakterisieren und mögliche Mechanismen einer schlechten Impfreaktion nach einer Immunisierung mit PCV in der schnell wachsenden Gruppe älterer Menschen mit RT zu untersuchen. Da es sich bei der RT-Population um eine heterogene Gruppe handelt, werden die Forscher nur diejenigen untersuchen, bei denen die zugrunde liegende Ursache für Nierenversagen Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) und/oder Bluthochdruck (HTN) ist. Wie oben beschrieben wird es 5 Lerngruppen geben.

Die in verschiedenen Gruppen erzielten Ergebnisse werden verglichen.

Zeitpunkt der Blutproben Periphere Blutproben werden am Tag 0 (vor der Immunisierung), am Tag 7 und am Tag 30 (4 Wochen nach PPV23) für die Gruppen 1–4 und an den Tagen 366, 373 und 396 für Gruppe 5 entnommen. BAFF Die Konzentration wird am Tag gemessen

Bei den den Teilnehmern verabreichten Impfstoffen handelt es sich um von der FDA zugelassene Impfungen und Impfprotokolle. Die standardmäßige und empfohlene Impfstoffdosis wird entweder von einer qualifizierten Krankenschwester oder einem Arzt verabreicht und beide Impfstoffe gelten als risikoarm. In den Gruppen 1–4 wird PCV13 gemäß dem Pflegestandard verabreicht und ist nicht Teil des Versuchsprotokolls. In Gruppe 5 sind sowohl PPV23 als auch PCV 13 kein routinemäßiger Bestandteil der Pflege und Teil des Versuchsprotokolls. Diese Impfstoffe wurden jedoch in dieser und anderen Bevölkerungsgruppen ausführlich untersucht und gelten als risikoarm und schützen zu 70–80 % vor Pneumokokken-Erkrankungen.

Das mit Blutentnahmen verbundene Risiko ist minimal.

• Serumantikörpertiter vor und nach der Immunisierung sowie opsonophagozytische Antikörpertiter gegen PPS14, 19A und 23F in ug/ml, bestimmt durch ELISA IgM und Anzahl und Prozentsatz der Switched Memory B-Zellen, bestimmt durch Durchflusszytometrie
• Anzahl und Prozentsatz der PPS+ B-Zellen, bestimmt durch Durchflusszytometrie
• Serum-BAFF-Konzentration durch ELISA
• Die Genexpression von 56 Genen wird mittels Einzelzell-PCR-Analyse untersucht