Vacuna antineumocócica conjugada en trasplante renal de envejecimiento

Objetivos / Fines Específicos

Las personas mayores de 65 años son la población de más rápido crecimiento entre las personas con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) y representan más del 18% de los receptores de trasplante renal (RT).

La incidencia de la enfermedad neumocócica es significativamente mayor tanto en los ancianos como en aquellos con RT y la combinación de estos factores probablemente sea aditiva, si no sinérgica, para la enfermedad neumocócica invasiva (ENI). Se recomienda que tanto los mayores de 65 años como los receptores de RT se vacunen con un régimen que incluya tanto la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente (PCV13) como la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente (PPV23). Sin embargo, los pequeños estudios de inmunogenicidad realizados en las poblaciones de trasplante no han demostrado la superioridad de un régimen que contiene PCV. Además, la adición de PCV al régimen de vacunación antineumocócica no mejora la inmunidad protectora en esta población. Los estudios realizados hasta la fecha no logran dilucidar la posible base de las decepcionantes respuestas inmunitarias a los regímenes de PCV.

Objetivo específico 1. Los investigadores definirán las respuestas inmunitarias midiendo las respuestas de anticuerpos séricos y de anticuerpos funcionales a PPS 14, 19A y 23F después de la vacunación con PCV13 en receptores de RT de 65 a 75 años de edad y las compararán con: receptores de RT de 35 a 45 años de edad y personas con DM /HTN pero función normal 65-75 años de edad para diseccionar los componentes de edad y RT respectivamente. Se estudiarán personas sanas de 35-45 y 65-75 años como edad de referencia adecuada.

Objetivo específico 2. Los investigadores medirán y caracterizarán la respuesta del subconjunto de células B específicas de antígeno después de la inmunización con PCV13 en los receptores de RT de 65 a 75 años de edad y los compararán con cada uno de los grupos descritos en el Objetivo específico 1 utilizando citometría de flujo y fluorescencia. PPS marcado y anticuerpos monoclonales. Estas medidas se correlacionarán con la actividad de anticuerpos funcionales posteriores a la inmunización, un sustituto de la protección.

Objetivo específico 3. Los investigadores medirán la expresión de TNFR por parte de las células B después de la inmunización con PCV13 en RT de 65 a 75 años y los compararán con cada uno de los grupos descritos en el Objetivo específico 1. Expresión génica, centrándose en el factor activador de células B ( BAFF), se medirá en células B específicas de PPS y no específicas de PPS utilizando genómica de células individuales y citometría de flujo. Estas medidas se correlacionarán con la actividad de anticuerpos funcionales posteriores a la inmunización, un sustituto de la protección.

La hipótesis central es que la población de RT que envejece responde mal a la vacunación con PCV13, lo que refleja los efectos combinados del envejecimiento y la RT. Los investigadores postulan que tanto el número de células B de memoria como la expresión de los receptores de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF), que desempeñan un papel crucial en la respuesta a los polisacáridos neumocócicos (PPS), son deficientes en la población anciana con RT y contribuyen a que la vacuna antineumocócica sea deficiente. respuestas

Los investigadores han desarrollado PPS marcado con fluorescencia que nos permite estudiar la naturaleza y los receptores de superficie de las células B específicas de PPS. Los datos preliminares demuestran que los receptores de RT 1. Responden mal a la inmunización neumocócica según lo medido por el título de anticuerpos y la actividad de anticuerpos funcionales. 2. Los receptores de RT y los ancianos sanos tienen un número absoluto más bajo tanto de IgM como de células B de memoria conmutada. 3. El número de IgM específicas de PPS y células B de memoria conmutadas es significativamente menor en los receptores de RT y 4. TACI y BAFF-R, miembros de la superfamilia de receptores TNF, la expresión es significativamente menor en las células B de memoria específicas de PPS en el Población RT versus controles sanos. El objetivo general de esta propuesta es caracterizar la respuesta inmunitaria y explorar los posibles mecanismos de respuesta deficiente a la vacuna después de la inmunización con PCV en el grupo de ancianos con RT que crece rápidamente. Como la población TR es un grupo heterogéneo, los investigadores estudiarán solo aquellos en los que la causa subyacente de la insuficiencia renal sea la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y/o la hipertensión (HTA).

Intervención a estudiar La intervención a estudiar es la respuesta inmune a la inmunización con PCV13 o Prevnar13. Esta vacuna aprobada por la FDA se administra como parte del estándar de atención en los Grupos 1-4. La parte experimental del protocolo en estos grupos serán las extracciones de sangre los días 0, 7, 30 y los años 1 y 2 en estos grupos.

En el Grupo 5 ocurrirán dos intervenciones: 1. Inmunización con PPV23 o Pneumovax 23 aprobado por la FDA y 2. PCV13 una vacuna aprobada por la FDA. Además, se obtendrán muestras de sangre los días 0, 7, 30 del año 1 y del año 2.

Tanto PPV23 como PCV13 son vacunas aprobadas por la FDA para su uso en humanos. Se recomienda PCV13 para todas las personas inscritas en los Grupos 1-4. No se recomienda como parte de la atención de rutina en las personas inscritas en el Grupo 5; sin embargo, nunca se ha demostrado que sea perjudicial en este grupo de personas.

Criterios de valoración del estudio El criterio principal de valoración de este estudio es: cuantificar los títulos de anticuerpos en mg/ml y los títulos de anticuerpos opsonofagocíticos calculados como dilución sérica, número de células B específicas de polisacárido y número absoluto de células/ml inducido por la vacunación con PCV13.

El criterio de valoración secundario del estudio es describir las diferencias en la expresión génica de 56 genes que se determinarán mediante PCR de células individuales y compararlas entre grupos.

El criterio principal de valoración de seguridad del estudio se mide como un efecto secundario local mínimo versus moderado. Efecto secundario mínimo medido como ningún deterioro en la actividad. El efecto secundario local moderado es un efecto secundario que afecta el uso de la extremidad durante menos de 24 horas.

Criterios de inclusión y exclusión/Población de estudio: como se describe en la sección de inclusión/exclusión

Diversidad: los investigadores intentarán imitar la población local de receptores de trasplante renal que consta de un número desproporcionadamente alto de hombres (>60 %) de ascendencia afroamericana, 50 %.

Número de sujetos 275

Sitios de estudio

1. La clínica de trasplante renal de MUSC está ubicada en el noveno piso de Rutledge Tower
2. La clínica de nefrología en Ralph H. Johnson VA Medical Center
3. el laboratorio de IP en el Strom Thurmond Building Room 411

Métodos de reclutamiento

• Los participantes potenciales del estudio serán reclutados del Centro Médico Ralph H. Johnson Veterans Affair y de la Universidad Médica de Carolina del Sur durante la cita con su médico tratante. Se colocarán volantes en las áreas de la sala de espera de las clínicas y se les pedirá a los médicos y enfermeras de las clínicas que tengan en cuenta este estudio y mencionen la disponibilidad de estos estudios a sus pacientes cuando ordenen PCV13 para ellos.
• Los posibles sujetos del estudio se identificarán mediante la revisión de los registros médicos y las recomendaciones del médico.
• Los volantes se utilizarán para reclutar sujetos de estudio, así como para difundir correos electrónicos para empleados y voluntarios de MUSC y VA.

Proceso de consentimiento

El consentimiento informado se obtendrá en una habitación privada de todos los participantes en:

1. La clínica de trasplante renal de MUSC está ubicada en el noveno piso de Rutledge Tower O 2. La clínica de nefrología en Ralph H. Johnson VA Medical Center O 3. El laboratorio de PI en el Strom Thurmond Building Room 411

Se solicitará el consentimiento de adultos competentes que expresen interés en el estudio. El propósito del estudio, los detalles del estudio con respecto a la recopilación de información de salud y la obtención de muestras de sangre, el beneficio potencial y los riesgos involucrados, incluido el riesgo de extracción de sangre y vacunación, se explicarán en detalle y en términos sencillos, así como el no estándar. del cuidado explicado al sujeto potencial (es decir, extracciones de sangre para los grupos 1-4, protocolo de vacunación y extracciones de sangre para el grupo 5).

Diseño/métodos del estudio El objetivo general de esta propuesta es caracterizar la respuesta inmunitaria y explorar los posibles mecanismos de respuesta deficiente a la vacuna después de la inmunización con PCV en el grupo de ancianos con RT que crece rápidamente. Como la población TR es un grupo heterogéneo, los investigadores estudiarán solo aquellos en los que la causa subyacente de la insuficiencia renal sea la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y/o la hipertensión (HTA). Habrá 5 grupos de estudio como se describe anteriormente.

se compararán los resultados obtenidos en varios grupos.

Momento de las muestras de sangre Las muestras de sangre periférica se recolectarán el día 0 (preinmune), el día 7 y el día 30 (4 semanas después de la VPP23) para los grupos 1-4 y los días 366, 373 y 396 para el grupo 5. BAFF la concentración se medirá en el día

Las vacunas administradas a los participantes son vacunas y protocolos de vacunación aprobados por la FDA. La dosis estándar y recomendada de la vacuna será administrada por una enfermera calificada o un médico y ambas vacunas se consideran de bajo riesgo. En los grupos 1-4, PCV13 se administrará según el estándar de atención y no forma parte del protocolo experimental. En el grupo 5, tanto la PPV23 como la PCV 13 no forman parte de la atención habitual y forman parte del protocolo experimental. Sin embargo, estas vacunas se han estudiado ampliamente en esta y otras poblaciones y se consideran de bajo riesgo y protegen en un 70-80% contra la enfermedad neumocócica.

El riesgo asociado con las extracciones de sangre es mínimo.

• Títulos de anticuerpos séricos antes y después de la inmunización y títulos de anticuerpos opsonofagocíticos contra PPS14, 19A y 23F en ug/mL determinados por ELISA IgM y número y porcentaje de células B de memoria conmutada determinados por citometría de flujo
• Número y porcentaje de células B de PPS+ determinados por citometría de flujo
• Concentración sérica de BAFF por ELISA
• La expresión génica de 56 genes se estudiará mediante análisis de PCR de células individuales