Vaccin conjugué contre le pneumocoque dans la transplantation rénale vieillissante

Objectifs / Buts Spécifiques

Les personnes de plus de 65 ans constituent la population qui croît le plus rapidement parmi les personnes atteintes d'insuffisance rénale terminale (IRT) et représentent plus de 18 % des receveurs de transplantation rénale (RT).

L'incidence de la maladie pneumococcique est significativement plus élevée chez les personnes âgées et les personnes atteintes de RT et la combinaison de ces facteurs est probablement additive, sinon synergique, pour la maladie invasive à pneumocoque (MPI). Il est recommandé que les personnes âgées de plus de 65 ans et les receveurs de RT soient vaccinés avec un schéma thérapeutique comprenant à la fois le vaccin conjugué antipneumococcique 13-valent (PCV13) et le vaccin polysaccharidique antipneumococcique 23-valent (PPV23). Cependant, de petites études d'immunogénicité réalisées dans les populations transplantées n'ont pas montré la supériorité d'un régime contenant du PCV. De plus, l'ajout de PCV au régime de vaccination contre le pneumocoque n'améliore pas l'immunité protectrice dans cette population. Les études à ce jour ne parviennent pas à élucider le fondement possible des réponses immunitaires décevantes aux schémas PCV.

Objectif spécifique 1. Les chercheurs définiront les réponses immunitaires en mesurant les anticorps sériques et les réponses des anticorps fonctionnels aux PPS 14, 19A et 23F après la vaccination contre le PCV13 chez les receveurs de RT âgés de 65 à 75 ans et les compareront aux : receveurs de RT âgés de 35 à 45 ans et les personnes atteintes de DM /HTN mais fonction normale de 65 à 75 ans pour disséquer respectivement les composantes âge et RT. Les personnes en bonne santé âgées de 35 à 45 ans et de 65 à 75 ans seront étudiées comme référence appropriée à l'âge.

Objectif spécifique 2. Les enquêteurs mesureront et caractériseront la réponse du sous-ensemble de cellules B spécifiques à l'antigène après immunisation avec le PCV13 chez les receveurs de RT âgés de 65 à 75 ans et les compareront à chacun des groupes décrits dans l'objectif spécifique 1 en utilisant la cytométrie en flux et la fluorescence. PPS marqué et anticorps monoclonaux. Ces mesures seront corrélées avec l'activité fonctionnelle des anticorps post-immunisation, un substitut de la protection.

Objectif spécifique 3. Les chercheurs mesureront l'expression du TNFR par les cellules B après immunisation avec le PCV13 chez les RT âgés de 65 à 75 ans et les compareront à chacun des groupes décrits dans l'objectif spécifique 1. Expression génique, en mettant l'accent sur le facteur d'activation des cellules B ( BAFF), sera mesuré dans des cellules B spécifiques de PPS et non spécifiques de PPS en utilisant la génomique unicellulaire et la cytométrie en flux. Ces mesures seront corrélées avec l'activité fonctionnelle des anticorps post-immunisation, un substitut de la protection.

L'hypothèse centrale est que la population RT vieillissante répond mal à la vaccination contre le PCV13 reflétant les effets combinés du vieillissement et de la RT. Les chercheurs postulent que le nombre de lymphocytes B mémoire et l'expression des récepteurs de la superfamille du facteur de nécrose tumorale (TNF), qui jouent un rôle crucial dans la réponse aux polysaccharides pneumococciques (PPS), sont déficients dans la population RT âgée et contribuent à un vaccin antipneumococcique médiocre réponses.

Les chercheurs ont développé des PPS marqués par fluorescence permettant d'étudier la nature et les récepteurs de surface des lymphocytes B spécifiques du PPS. Les données préliminaires démontrent que les receveurs de RT 1. répondent mal à l'immunisation contre le pneumocoque, tel que mesuré par le titre d'anticorps et l'activité fonctionnelle des anticorps. 2. Les receveurs de RT et les personnes âgées en bonne santé ont un nombre absolu inférieur d'IgM et de lymphocytes B à mémoire commutée. 3. Le nombre d'IgM spécifiques du PPS et de lymphocytes B mémoire commutés est significativement plus faible chez les receveurs de RT et 4. TACI et BAFF-R, membres de la superfamille des récepteurs du TNF, l'expression est significativement plus faible dans les lymphocytes B mémoire spécifiques du PPS dans le Population RT versus témoins sains. L'objectif global de cette proposition est de caractériser la réponse immunitaire et d'explorer les mécanismes possibles d'une faible réactivité au vaccin après immunisation avec le PCV dans le groupe en croissance rapide des personnes âgées atteintes de RT. Comme la population RT est un groupe hétérogène, les chercheurs n'étudieront que ceux chez qui la cause sous-jacente de l'insuffisance rénale est le diabète sucré de type 2 (DM2) et/ou l'hypertension (HTN).

Intervention à étudier L'intervention à étudier est la réponse immunitaire à l'immunisation avec le PCV13 ou le Prevnar13. Ce vaccin approuvé par la FDA est administré dans le cadre de la norme de soins dans les groupes 1 à 4. La partie expérimentale du protocole dans ces groupes consistera en des prises de sang aux jours 0, 7, 30 et années 1 et 2 dans ces groupes.

Dans le groupe 5, deux interventions auront lieu : 1. Immunisation avec le PPV23 ou Pneumovax 23 approuvé par la FDA et 2. PCV13, un vaccin approuvé par la FDA. De plus, des échantillons de sang seront prélevés aux jours 0, 7, 30 année 1 et année 2.

Le PPV23 et le PCV13 sont des vaccins approuvés par la FDA pour une utilisation chez l'homme. Le PCV13 est recommandé pour toutes les personnes inscrites dans les groupes 1 à 4. Il n'est pas recommandé dans le cadre des soins de routine pour les personnes inscrites au groupe 5, mais il ne s'est jamais révélé nocif pour ce groupe d'individus.

Critères d'évaluation de l'étude Le critère d'évaluation principal de cette étude est : quantifier les titres d'anticorps en mg/mL et le titre d'anticorps opsonophagocytaire calculé en tant que dilution sérique, nombre de cellules B spécifiques du polysaccharide et nombre absolu de cellules/mL induites par la vaccination avec le PCV13.

Le critère d'évaluation secondaire de l'étude consiste à décrire les différences d'expression génique de 56 gènes à déterminer par PCR unicellulaire et à les comparer entre les groupes.

Le principal critère d'évaluation de l'innocuité de l'étude est mesuré en tant qu'effet secondaire local minimal par rapport à modéré. Effet secondaire minime mesuré comme aucune altération de l'activité. Un effet secondaire local modéré est un effet secondaire affectant l'utilisation du membre pendant moins de 24 heures.

Critères d'inclusion et d'exclusion/Population de l'étude : comme décrit dans la section inclusion/exclusion

Diversité : les enquêteurs tenteront d'imiter la population locale de receveurs de greffe rénale composée d'un nombre disproportionnellement élevé d'hommes (> 60 %) d'origine afro-américaine, 50 %.

Nombre de sujets 275

Sites d'étude

1. La clinique de transplantation rénale MUSC est située au 9e étage de la tour Rutledge
2. La clinique de néphrologie du Ralph H. Johnson VA Medical Center
3. le laboratoire du P.I. au Strom Thurmond Building Room 411

Méthodes de recrutement

• Les participants potentiels à l'étude seront recrutés au Ralph H. Johnson Veterans Affair Medical Center et à l'Université médicale de Caroline du Sud lors du rendez-vous avec leur médecin traitant. Des dépliants seront affichés dans les salles d'attente des cliniques et les médecins traitants et les infirmières des cliniques seront priés de garder cette étude à l'esprit et de mentionner la disponibilité de ces études à leurs patients lors de la commande de PCV13 pour eux.
• Les sujets d'étude potentiels seront identifiés en examinant les dossiers médicaux et par les recommandations du médecin.
• Des dépliants seront utilisés pour recruter des sujets d'étude ainsi que pour diffuser des courriels pour les employés et les bénévoles du MUSC et de VA.

Processus de consentement

Le consentement éclairé sera obtenu dans une salle privée de tous les participants à l'un ou l'autre :

1. La clinique de transplantation rénale MUSC est située au 9e étage de la tour Rutledge Ou 2. La clinique de néphrologie du Ralph H. Johnson VA Medical Center Ou 3. le laboratoire P.I. au Strom Thurmond Building Room 411

Le consentement sera demandé aux adultes compétents qui expriment leur intérêt pour l'étude. Le but de l'étude, les détails de l'étude concernant la collecte d'informations sur la santé et l'obtention d'échantillons de sang, les avantages et les risques potentiels impliqués, y compris le risque de prélèvement sanguin et de vaccination, seront expliqués en détail et en termes simples, ainsi que les des soins expliqués au sujet potentiel (c.-à-d. prélèvements sanguins pour les groupes 1 à 4, protocole de vaccination et prélèvements sanguins pour le groupe 5).

Conception/Méthodes de l'étude L'objectif général de cette proposition est de caractériser la réponse immunitaire et d'explorer les mécanismes possibles d'une mauvaise réponse vaccinale après immunisation avec le PCV dans le groupe en croissance rapide des personnes âgées atteintes de RT. Comme la population RT est un groupe hétérogène, les chercheurs n'étudieront que ceux chez qui la cause sous-jacente de l'insuffisance rénale est le diabète sucré de type 2 (DM2) et/ou l'hypertension (HTN). Il y aura 5 groupes d'étude comme indiqué ci-dessus.

les résultats obtenus dans divers groupes seront comparés.

Moment des prises de sang Les échantillons de sang périphérique seront prélevés au jour 0 (pré-immun), au jour 7 et au jour 30 (4 semaines après le VPP23) pour les groupes 1 à 4 et aux jours 366, 373 et 396 pour le groupe 5. BAFF la concentration sera mesurée le jour

Le ou les vaccins administrés aux participants sont des vaccinations et des protocoles de vaccination approuvés par la FDA. La dose standard et recommandée de vaccin sera administrée soit par une infirmière ou un médecin qualifié et les deux vaccins sont considérés comme à faible risque. Dans les groupes 1 à 4, le PCV13 sera administré selon la norme de soins et ne fait pas partie du protocole expérimental. Dans le groupe 5, le PPV23 et le PCV 13 ne font pas partie des soins de routine et font partie du protocole expérimental. Ces vaccins ont cependant été largement étudiés dans cette population et dans d'autres et sont considérés comme à faible risque et offrant une protection de 70 à 80 % contre les maladies pneumococciques.

Le risque associé aux prises de sang est minime.

• Titres d'anticorps sériques pré- et post-immunisation et titres d'anticorps opsonophagocytaires contre PPS14, 19A et 23F en ug/mL déterminés par ELISA IgM et nombre et pourcentage de lymphocytes B à mémoire commutée déterminés par cytométrie en flux
• Nombre et pourcentage de lymphocytes B PPS+ déterminés par cytométrie en flux
• Concentration sérique de BAFF par ELISA
• L'expression génique de 56 gènes sera étudiée à l'aide d'une analyse PCR sur cellule unique