Pneumokokkenconjugaatvaccin bij ouder wordende niertransplantatie

Doelstellingen / Specifieke doelstellingen

Individuen ouder dan 65 jaar vormen de snelst groeiende populatie onder degenen met nierziekte in het eindstadium (ESRD) en vertegenwoordigen meer dan 18% van de ontvangers van een niertransplantatie (RT).

De incidentie van pneumokokkenziekte is significant hoger bij zowel ouderen als mensen met RT en de combinatie van deze factoren is waarschijnlijk additief, zo niet synergetisch, voor invasieve pneumokokkenziekte (IPD). Het wordt aanbevolen om zowel ouderen >65 als RT-ontvangers te vaccineren met een regime dat zowel het 13-valent pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV13) als het 23-valent pneumokokkenpolysaccharidevaccin (PPV23) omvat. Kleine immunogeniciteitsonderzoeken uitgevoerd in de transplantatiepopulaties hebben echter geen superioriteit van een PCV-bevattend regime aangetoond. Bovendien verbetert de toevoeging van PCV aan het pneumokokkenvaccinatieregime de beschermende immuniteit in deze populatie niet. Studies tot nu toe geven geen duidelijkheid over de mogelijke basis van de teleurstellende immuunresponsen op de PCV-regimes.

Specifiek doel 1. De onderzoekers zullen immuunresponsen definiëren door serumantilichaam- en functionele antilichaamresponsen op PPS 14, 19A en 23F na PCV13-vaccinatie te meten bij RT-ontvangers van 65-75 jaar en deze vergelijken met: RT-ontvangers van 35-45 jaar en personen met DM /HTN maar normale functie 65-75 jaar om respectievelijk de leeftijds- en RT-componenten te ontleden. Gezonde personen van 35-45 en 65-75 jaar zullen worden bestudeerd als leeftijdsreferentie.

Specifiek doel 2. De onderzoekers zullen de antigeen-specifieke B-celsubgroeprespons na immunisatie met PCV13 meten en karakteriseren bij de RT-ontvangers van 65-75 jaar en deze vergelijken met elk van de groepen beschreven in Specifiek doel 1 met behulp van flowcytometrie en fluorescentie. gelabelde PPS en monoklonale antilichamen. Deze maatregelen zullen worden gecorreleerd met functionele antilichaamactiviteit na immunisatie, een surrogaat van bescherming.

Specifiek doel 3. De onderzoekers zullen de TNFR-expressie door B-cellen meten na immunisatie met PCV13 in 65-75 jaar oude RT en deze vergelijken met elk van de groepen beschreven in Specifiek doel 1. Genexpressie, met focus op de B-cel-activerende factor ( BAFF) systeem, zal worden gemeten in PPS-specifieke en niet-PPS-specifieke B-cellen met behulp van single cell genomics en flowcytometrie. Deze maatregelen zullen worden gecorreleerd met functionele antilichaamactiviteit na immunisatie, een surrogaat van bescherming.

De centrale hypothese is dat de verouderende RT-populatie slecht reageert op PCV13-vaccinatie, wat de gecombineerde effecten van veroudering en RT weerspiegelt. De onderzoekers veronderstellen dat zowel het aantal geheugen-B-cellen als de expressie van tumornecrosefactor (TNF)-superfamiliereceptoren, die een cruciale rol spelen in de respons op pneumokokkenpolysacchariden (PPS), deficiënt zijn in de oudere RT-populatie en bijdragen aan een slecht pneumokokkenvaccin. reacties.

De onderzoekers hebben fluorescerend gelabelde PPS ontwikkeld waarmee we de aard en oppervlaktereceptoren van PPS-specifieke B-cellen kunnen bestuderen. De voorlopige gegevens tonen aan dat RT-ontvangers 1. slecht reageren op immunisatie tegen pneumokokken, zoals gemeten aan de hand van antilichaamtiter en functionele antilichaamactiviteit. 2. RT-ontvangers en gezonde ouderen hebben een lager absoluut aantal van zowel IgM- als geschakelde geheugen-B-cellen. 3. Het aantal PPS-specifieke IgM- en geschakelde geheugen-B-cellen is significant lager bij RT-ontvangers en 4. TACI en BAFF-R, leden van de TNF-superfamiliereceptoren, expressie is significant lager in de PPS-specifieke geheugen-B-cellen in de RT-populatie versus gezonde controles. De algemene doelstelling van dit voorstel is het karakteriseren van de immuunrespons en het onderzoeken van mogelijke mechanismen van slechte vaccinrespons na immunisatie met PCV in de snelgroeiende groep ouderen met RT. Aangezien de RT-populatie een heterogene groep is, zullen de onderzoekers alleen diegenen bestuderen bij wie de onderliggende oorzaak van nierfalen diabetes mellitus type 2 (DM2) en/of hypertensie (HTN) is.

Te bestuderen interventie De te bestuderen interventie is de immuunrespons op immunisatie met PCV13 of Prevnar13. Dit door de FDA goedgekeurde vaccin wordt gegeven als onderdeel van de zorgstandaard in Groepen 1-4. Het experimentele deel van het protocol in deze groepen bestaat uit bloedafnames op dag 0, 7, 30 en jaar 1 en 2 in deze groepen.

In Groep 5 zullen twee ingrepen plaatsvinden: 1. Immunisatie met het door de FDA goedgekeurde PPV23 of Pneumovax 23 en 2. PCV13 een door de FDA goedgekeurd vaccin. Daarnaast worden bloedmonsters afgenomen op dag 0, 7, 30 jaar 1 en jaar 2.

Zowel PPV23 als PCV13 zijn door de FDA goedgekeurde vaccins voor gebruik bij mensen. PCV13 wordt aanbevolen voor alle personen die zijn ingeschreven in groep 1-4. Het wordt niet aanbevolen als routinematig onderdeel van de zorg bij personen die ingeschreven zijn in Groep 5, maar het is nooit schadelijk gebleken bij deze groep personen.

Onderzoekseindpunten Het primaire eindpunt van dit onderzoek is: kwantificeer de antilichaamtiters in mg/ml en de opsonofagocytische antilichaamtiter berekend als serumverdunning, aantal polysaccharidespecifieke B-cellen en absoluut aantal cellen/ml geïnduceerd door vaccinatie met PCV13.

Secundair eindpunt van de studie is het beschrijven van verschillen in genexpressie van 56 genen die bepaald moeten worden door eencellige PCR en deze tussen groepen te vergelijken.

Het primaire veiligheidseindpunt van de studie wordt gemeten als minimale versus matige lokale bijwerking. Minimale bijwerking gemeten als geen verslechtering van de activiteit. Matige lokale bijwerking is een bijwerking die het gebruik van de extremiteit gedurende minder dan 24 uur beïnvloedt.

Criteria voor opname en uitsluiting/onderzoekspopulatie: zoals beschreven in de sectie opname/uitsluiting

Diversiteit: de onderzoekers zullen proberen de lokale populatie van ontvangers van een niertransplantatie na te bootsen, bestaande uit een onevenredig groot aantal mannen (> 60%) van Afro-Amerikaanse afkomst, 50%.

Aantal proefpersonen 275

Studie sites

1. De MUSC Niertransplantatiekliniek bevindt zich op de 9e verdieping van de Rutledge Tower
2. De nefrologiekliniek in het Ralph H. Johnson VA Medical Center
3. het laboratorium van de PI in Strom Thurmond Building Room 411

Wervingsmethoden

• Potentiële studiedeelnemers zullen tijdens de afspraak met hun behandelend arts worden gerekruteerd uit het Ralph H. Johnson Veterans Affair Medical Center en de Medical University of South Carolina. Er zullen folders worden opgehangen in de wachtkamerruimtes van de klinieken en de behandelende artsen en verpleegkundigen van de kliniek zullen worden gevraagd om dit onderzoek in gedachten te houden en de beschikbaarheid van deze onderzoeken aan hun patiënten te vermelden wanneer zij PCV13 voor hen bestellen.
• Potentiële proefpersonen zullen worden geïdentificeerd door medische dossiers te bekijken en door de aanbevelingen van de arts.
• Flyers zullen worden gebruikt om proefpersonen te werven en om e-mails uit te zenden voor MUSC- en VA-medewerkers en vrijwilligers.

Toestemmingsproces

Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen in een privékamer van alle deelnemers op:

1. De MUSC niertransplantatiekliniek bevindt zich op de 9e verdieping van de Rutledge Tower Of 2. De nefrologiekliniek in het Ralph H. Johnson VA Medical Center Of 3. het laboratorium van de P.I. in het Strom Thurmond Building Room 411

Er zal toestemming worden gevraagd aan competente volwassenen die belangstelling tonen voor het onderzoek. Het doel van de studie, de details van de studie met betrekking tot het verzamelen van gezondheidsinformatie en het verkrijgen van bloedmonsters, de mogelijke voordelen en risico's, inclusief het risico van bloedafname en vaccinatie, zullen in detail en in lekentermen worden uitgelegd, evenals de niet-standaard zorg uitgelegd aan de potentiële proefpersoon (d.w.z. bloedafname groep 1-4, vaccinatieprotocol en bloedafname groep 5).

Onderzoeksopzet/methoden Het algemene doel van dit voorstel is het karakteriseren van de immuunrespons en het onderzoeken van mogelijke mechanismen van slechte vaccinrespons na immunisatie met PCV in de snelgroeiende groep ouderen met RT. Aangezien de RT-populatie een heterogene groep is, zullen de onderzoekers alleen diegenen bestuderen bij wie de onderliggende oorzaak van nierfalen diabetes mellitus type 2 (DM2) en/of hypertensie (HTN) is. Er zullen 5 studiegroepen zijn zoals hierboven beschreven.

resultaten verkregen in verschillende groepen worden vergeleken.

Timing van bloedmonsters Perifere bloedmonsters worden afgenomen op dag 0 (pre-immuun), dag 7 en dag 30 (4 weken na PPV23) voor groep 1-4 en op dag 366, 373 en 396 voor groep 5. BAFF concentratie zal worden gemeten op dag

De vaccin(s) die aan de deelnemers worden toegediend, zijn door de FDA goedgekeurde vaccinaties en vaccinatieprotocollen. De standaard en aanbevolen dosis van het vaccin wordt toegediend door een gekwalificeerde verpleegkundige of arts en beide vaccins worden als laag risico beschouwd. In groep 1-4 wordt PCV13 toegediend volgens de zorgstandaard en maakt geen deel uit van het experimentele protocol. In groep 5 maken zowel PPV23 als PCV 13 geen routinematig deel uit van de zorg en maken deel uit van het experimentele protocol. Deze vaccins zijn echter uitgebreid bestudeerd in deze en andere populaties en worden beschouwd als laag risico en 70-80% beschermend tegen pneumokokkenziekte.

Het risico van bloedafname is minimaal.

• Pre- en post-immunisatie serumantilichaamtiters en opsonofagocytische antilichaamtiters tegen PPS14, 19A en 23F in ug/ml bepaald door ELISA IgM en geschakeld geheugen B-celaantal en percentage bepaald door flowcytometrie
• PPS+ B-cel aantal en percentage bepaald door flowcytometrie
• Serum BAFF-concentratie door ELISA
• Genexpressie van 56 genen zal worden bestudeerd met behulp van eencellige PCR-analyse