COVID-19 関連 ARds における多価免疫グロブリン (ICAR)

2020 年 3 月 30 日現在、世界中で 715,600 人が COVID-19 に感染しており、35,500 人が死亡しています。これは主に、急性腎不全の症例の 25% に合併する急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) によるものです。 特定の薬理学的治療法はまだありません。 これらの患者の肺病変は、ウイルス感染と炎症反応の両方に関連しています。 集中治療室に入院した患者は、重要な炎症反応を示し、IL2、IL7、IL10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A、および TNFα の血漿濃度が上昇しています。

血液では、末梢の CD4 および CD8 T 細胞の数が大幅に減少しているように見えますが、それらの状態は過剰に活性化されています。 これは、HLA-DR (CD4 3-47%) および CD38 (CD8 39-4%) の免疫反応性サイトメトリー、または高度に炎症誘発性の Th 17 CCR6+ リンパ球の割合の増加によって証明されます。 さらに、CD8 T細胞は、高濃度の細胞傷害性顆粒、パーフォリン+、グラニュライシン+、または二重陽性を特徴とする高度な細胞傷害性プロファイルを示し、関連する補体活性化を示唆しています。 免疫調節作用により、炎症反応を弱めることができます。また、抗ウイルス防御を強化するために、SARS-CoV2 後の ARDS を発症している患者における静脈内免疫グロブリン (IGIV) 投与の有効性と安全性を評価することが提案されています。

IGIV は、樹状細胞、サイトカインおよびケモカイン ネットワーク、T リンパ球の細胞機能を変更し、制御性 T 細胞を増殖させて、T リンパ球 CD4 または CD8 の活性を調節します。 IGIV の作用は、特にリンパ球 T 制御因子の活性化を誘導し、COVID-19 中の Xu らの研究で説明されているリンパ球集団の影響を調節する可能性があります。 さらに、IGIV は、イディオタイプ ネットワークと抗体産生への影響を通じて、体液性獲得免疫を調節します。 それらはまた、抗原の中和と食細胞の調節を通じて、自然免疫にも作用します。 これらの効果は、SARS-CoV2後のARDSの重要な要因である炎症誘発性サイトカインの産生と補体活性化の減少をもたらします。

IGIV は、さまざまな自己免疫疾患および炎症性疾患の治療の一部です。 標準的な IGIV とポリクローナル IGIV は、敗血症性ショックの患者と子供のウイルス感染後の血管炎である川崎病の患者の死亡率を大幅に低下させました。 さらに、インフルエンザ後のARDSだけでなく、SARS-CoV2後のARDSの3つのケースにも有益です。 IVIG は、特に腎機能に関して忍容性が高いため、治療の選択肢の 1 つです。

これらの要因は、SARS-CoV2後のARDSにおけるIGIVの利点をテストする多施設ランダム化プラセボ対照試験を迅速に実施することを奨励しています.

プラセボ群と実験群で 50% と 40% の死亡率を考慮すると、侵襲的人工呼吸器 (IMV) を使用しない日数は、プラセボ群で 10 日、実験群で 15 日であり、標準偏差は 6 日間であると仮定します。それぞれのグループ (26, 27)。 プラセボ群で IMV のない日数は、(50% x 10 D) + (50% x 0 D) または平均で 5 D であり、(60% x 15 D) + の実験群について同じ計算に従います。 (40% x 0 D) または 9 D.

したがって、人工呼吸なしのプラセボ群の 5 日間と実験群の 9 日間の平均値が想定され、6 日間の標準偏差は安定していると想定されます。 分布の正規性の仮定に関する不確実性を考慮して、ノンパラメトリック Wilcoxon-Mann-Whitney 検定 (U 検定) をサンプル サイズの推定に使用しました。 5% の両側アルファ リスクと 90% の検出力、および 0.6 の効果サイズを考慮すると、含まれる被験者の数は 138 人の患者で、各群で 69 人です。

一次および二次分析は、年齢カテゴリー、性別、およびその他の臨床的に関連する要因 (併存症) によって層別化されます。 登録時に特定された人口統計学的特性とパラメーターは、記述統計手法を使用して要約されます。

人口統計の概要には、性別、人種/民族、および年齢が含まれます。 人口統計学的およびカテゴリの背景特性については、Cochran-Mantel-Haenszel テストを使用して治療グループを比較します。 継続的な人口統計学的およびベースライン特性については、治療グループを比較するためにウィルコクソン検定が使用されます。

人工呼吸なしの日数は、標準偏差の平均値として表示されます。 グループは、治療の意図に関して分析され、2つのグループ間の違いは、主要エンドポイントについて層別化された平均の比較のノンパラメトリック検定によって分析されます。 治療間の差の推定値と関連する 95% 信頼区間が提供されます。

打ち切りデータの回帰モデル (Cox モデル) は、予後因子を調査します。 IGIVの免疫学的および病理学的に関連する有効性エンドポイントも、その分布に従って比較され、スチューデント、マン-ホイットニー、およびフィッシャーのテストを使用して分析されます。

他の変数は、分布に従って平均値と標準偏差、または中央値と四分位範囲として表示され、スチューデント、マン-ホイットニー、フィッシャーのテストによって分析されます。

無作為化または投与開始からの時間スケールで測定されるパラメータは、ログランク検定を使用して治療グループ間で比較されます。

統計的検定と多変量モデル (パラメトリックまたはノンパラメトリック) の選択は、観察された特性 (分布と残差の正規性、共線性) に基づいて変数ごとに行われます。

主な目的に関連する統計分析は、治療の意図として実行されます。 プロトコルごとの母集団の二次分析も実施できます。

すべてのテストは、5% の有意性しきい値で両側性になります。 使用するソフトウェアは SPSS v26 (SPSS Inc.、イリノイ州シカゴ) です。 中間分析は、50 人の参加者が登録された後に実行され、100 人の参加者が登録された後に別の分析が実行されます。