Polyvalent immunoglobuline in COVID-19-gerelateerde ARds (ICAR)

Op 30/03/2020 zijn wereldwijd 715.600 mensen besmet met COVID-19 en zijn 35.500 mensen overleden, voornamelijk door het acute respiratory distress syndrome (ARDS), gecompliceerd in 25% van de gevallen met acuut nierfalen. Er is nog geen specifieke farmacologische behandeling beschikbaar. Longlaesies bij deze patiënten houden verband met zowel een virale infectie als een ontstekingsreactie. Patiënten die zijn opgenomen op de intensive care hebben een belangrijke ontstekingsreactie en verhoogde plasmaconcentraties van IL2, IL7, IL10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A en TNFα.

In het bloed lijkt het aantal perifere CD4- en CD8-T-cellen aanzienlijk te zijn verminderd, terwijl hun status hyperactief is. Dit wordt aangetoond door immunoreactieve cytometrie voor HLA-DR (CD4 3-47%) en CD38 (CD8 39-4%) of door een toename van het aandeel zeer pro-inflammatoire Th 17 CCR6+ lymfocyten. Bovendien zouden CD8 T-cellen een zeer cytotoxisch profiel vertonen dat wordt gekenmerkt door hoge concentraties cytotoxische korrels, perforine+, granulysine+ of dubbelpositief, wat wijst op geassocieerde complementactivering. Vanwege hun immunomodulerende werking, die de ontstekingsreactie kan verzwakken; en ook de antivirale afweer versterken, wordt voorgesteld om de werkzaamheid en veiligheid van intraveneuze toediening van immunoglobuline (IGIV) te evalueren bij patiënten die post-SARS-CoV2 ARDS ontwikkelen.

IGIV wijzigt de celfunctie van dendritische cellen, cytokine- en chemokinenetwerken en T-lymfocyten, wat resulteert in de proliferatie van regulerende T-cellen om de activiteit van T-lymfocyten CD4 of CD8 te reguleren. De werking van IGIV induceert meer in het bijzonder een activering van T-regulatoren van lymfocyten die de effecten van de lymfocytenpopulaties beschreven in de studie van Xu et al tijdens COVID-19 zouden kunnen moduleren. Bovendien moduleren IGIV humoraal verworven immuniteit, door hun effect op het idiotypische netwerk en de productie van antilichamen. Ze werken ook in op de aangeboren immuniteit, door antigeenneutralisatie en modulatie van fagocytische cellen. Deze effecten resulteren in een afname van de productie van pro-inflammatoire cytokines en complementactivatie, sleutelfactoren bij post-SARS-CoV2 ARDS.

IGIV maakt deel uit van de behandeling van een verscheidenheid aan auto-immuun- en ontstekingsziekten. Zowel de standaard IGIV als de polyklonale IGIV verminderden significant de mortaliteit bij patiënten met septische shock en bij de ziekte van Kawasaki, een postvirale vasculitis van het kind. Bovendien zouden ze niet alleen gunstig zijn bij ARDS na griep, maar ook bij 3 gevallen van ARDS na SARS-CoV2. IVIG is een behandelingsoptie omdat het goed wordt verdragen, vooral met betrekking tot de nierfunctie.

Deze factoren zijn bemoedigend om snel een multicenter gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie uit te voeren om het voordeel van IGIV bij post-SARS-CoV2 ARDS te testen.

Onze hypothese is dat het aantal dagen zonder invasieve mechanische beademing (IMV) 10 dagen is in de placebogroep en 15 dagen in de experimentele groep met een standaarddeviatie van 6 dagen, rekening houdend met een mortaliteit van 50% en 40% in de placebo- en experimentele groep. groepen respectievelijk (26, 27). Het aantal dagen zonder IMV in de placebogroep is (50% x 10 D) + (50% x 0 D) of gemiddeld 5 D, en volgens dezelfde berekening voor de experimentele groep van (60% x 15 D) + (40% x 0 D) of 9 D.

Daarom wordt uitgegaan van een gemiddelde waarde van 5 dagen zonder beademing in de placebogroep versus 9 in de experimentele groep, en wordt aangenomen dat de standaarddeviatie van 6 dagen stabiel is. Gezien de onzekerheid met betrekking tot de aanname van normaliteit van verdelingen, werd de niet-parametrische Wilcoxon-Mann-Whitney-test (U-test) gebruikt voor de schatting van de steekproefomvang. Rekening houdend met een bilateraal alfarisico van 5% en een power van 90% en een effectgrootte van 0,6, is het aantal te includeren patiënten 138 patiënten, 69 in elke arm.

De primaire en secundaire analyses worden gestratificeerd naar leeftijdscategorieën, geslacht en andere klinisch relevante factoren (comorbiditeiten). Demografische kenmerken en parameters geïdentificeerd bij inschrijving zullen worden samengevat met behulp van beschrijvende statistische methoden.

Demografische samenvattingen omvatten geslacht, ras/etniciteit en leeftijd. Voor demografische en categorische achtergrondkenmerken zal een Cochran-Mantel-Haenszel-test worden gebruikt om behandelgroepen te vergelijken. Voor continue demografische en basiskenmerken zal een Wilcoxon-test worden gebruikt om behandelingsgroepen te vergelijken.

Het aantal dagen zonder mechanische ventilatie wordt gepresenteerd als een gemiddelde met standaarddeviatie. De groepen zullen worden geanalyseerd in termen van behandelintentie en het verschil tussen de twee groepen zal worden geanalyseerd door middel van een niet-parametrische vergelijkingstest van gemiddelden, gestratificeerd voor het primaire eindpunt. De puntschatting van het verschil tussen behandelingen en het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval van 95% wordt verstrekt.

Een regressiemodel voor gecensureerde gegevens (Cox-model) zal prognostische factoren onderzoeken. De immunologische en pathologisch gerelateerde werkzaamheidseindpunten van IGIV zullen ook worden vergeleken op basis van hun verdeling en geanalyseerd met behulp van Student-, Mann-Whitney- en Fisher-testen.

Andere variabelen zullen worden gepresenteerd als gemiddelden en standaarddeviaties of medianen en interkwartielbereiken volgens hun verdeling en geanalyseerd door Student, Mann-Whitney en Fisher-tests.

Parameters die worden gemeten op een tijdschaal vanaf randomisatie of start van toediening zullen worden vergeleken tussen behandelingsgroepen met behulp van de Log-Rank-test.

De keuze van statistische tests en multivariate modellen (parametrisch of niet-parametrisch) zal voor elke variabele worden gemaakt op basis van waargenomen kenmerken (normaliteit van verdelingen en residuen, collineariteit).

De statistische analyses met betrekking tot het hoofddoel worden uitgevoerd als intention to treat. Ook kunnen secundaire analyses op de populatie per protocol worden uitgevoerd.

Alle tests zullen bilateraal zijn met een significantiedrempel van 5%. De gebruikte software is SPSS v26 (SPSS Inc., Chicago, IL, VS). Een tussentijdse analyse wordt uitgevoerd nadat 50 deelnemers zijn ingeschreven en een andere na 100 inclusies.