低リスク骨髄異形成症候群（LR-MDS）による貧血の参加者におけるAG-946の研究

包含基準:

フェーズ 2a

• -インフォームドコンセントを提供する時点で少なくとも18歳;
• -世界保健機関（WHO）の分類による骨髄異形成症候群（MDS）の診断が文書化されており、改訂された国際予後スコアリングシステム（IPSS-R）の低リスク疾患分類（リスクスコア：≤3.5）を満たす および

• -輸血されていない、または輸血負荷が低い（LTB）、改訂された国際ワーキンググループ（IWG）2018基準によると、参加者の医療記録からの輸血歴に基づく：

  • 非輸血 (NTD):
  • LTB: 治験薬の初回投与前の 16 週間の期間に 3 ～ 7 RBC 単位および
• ヘモグロビン (Hb) 濃度
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータススコアが0、1、または2;
• -鉄キレート療法を服用している場合、鉄キレート療法の用量は安定していて、治験薬の初回投与の56日以上前に開始されている必要があります。
• 出産の可能性がある女性 (WOCBP) およびパートナーが WOCBP の男性の場合、通常のライフスタイルの一部として妊娠につながる可能性のある性行為を控えるか、2 つの避妊方法を使用することに同意する必要があります。 、インフォームド コンセントを提供した時点から研究全体を通して、女性は治験薬の最終投与後 28 日間、男性は治験薬の最終投与後 90 日間。 避妊の 2 番目の形態は、許容できるバリア法です。
• -研究関連の手順が実施される前に、参加者からの書面によるインフォームドコンセントが実施され、研究期間中のすべての研究手順を順守する意思がある。

フェーズ 2b

• -インフォームドコンセントを提供する時点で少なくとも18歳;
• -低リスク疾患のIPSS-R分類を満たすWHO分類によるMDSの文書化された診断（リスクスコア：≤3.5）および

• 改訂されたIWG 2018基準によると、参加者の医療記録からの輸血履歴に基づいて、LTBを伴う、または高い輸血負荷（HTB）を伴う非輸血：

  • NTD:
  • LTB: 無作為化前の 16 週間の期間に 3 ～ 7 個の RBC ユニット
  • HTB: 無作為化前の 16 週間で 8 RBC 単位以上、および無作為化前の 8 週間で 4 RBC 単位以上;
• Hb濃度
• 赤血球生成刺激剤（ESA）（例、エリスロポエチン[EPO]、EPO + 顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]）および/またはラスパテルセプトを含む最大2つの以前の治療;
• -ECOGパフォーマンスステータススコア0、1、または2;
• 鉄キレート療法を受けている場合、鉄キレート療法の用量は安定しており、無作為化の 56 日以上前に開始されている必要があります。
• WOCBPおよびWOCBPのパートナーを持つ男性の場合、通常のライフスタイルの一部として妊娠につながる可能性のある性的活動を控えるか、使用に同意する必要があります;
• 2 種類の避妊法のうち 1 つは、インフォームド コンセントを提供した時点から研究全体を通して、非常に効果的であると見なされなければなりません。男性。 避妊の 2 番目の形態は、許容できるバリア法です。
• -研究関連の手順が実施される前に、参加者からの書面によるインフォームドコンセントが実施され、研究期間中のすべての研究手順を順守する意思がある。

除外基準:

フェーズ 2a

• -急性骨髄性白血病（AML）の既知の病歴;
• 続発性 MDS は、化学的傷害または他の疾患に対する化学療法および/または放射線による治療の結果として発生したことが知られている MDS として定義されます。
• ピルビン酸キナーゼ活性化因子、高リスクMDS（低メチル化剤[HMA]、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ[IDH]阻害剤、同種または自家幹細胞移植）、および/または疾患修飾薬（例、免疫調節薬）に対して投与された治療への以前の暴露レナリドミドなど）。 参加者が治験薬の初回投与の8週間以上前に疾患修飾薬による1週間以下の治療を受けた場合、治験責任医師の裁量により除外されない場合があります。
• -現在、luspatercept、EPO、または G-CSF による治療を受けています。 EPO または G-CSF による治療は、治験薬の初回投与前に 28 日以上中止されている必要があります。 -luspaterceptによる治療は、治験薬の初回投与前に65日以上中止されている必要があります。

• -インフォームドコンセントを提供する前の6か月以内の活動性および/または制御されていない心臓または肺疾患の病歴。

  • ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV の心不全または臨床的に重大な不整脈
  • 心筋梗塞、不安定狭心症、または不安定高血圧;高リスク血栓症;出血性、塞栓性、または血栓性脳卒中;深部静脈血栓症;または肺または動脈塞栓症
  • -女性参加者の場合は470ミリ秒以上、男性参加者の場合は450ミリ秒以上のフリデリシア法を使用した心拍数補正QT間隔、右脚または左脚ブロックを除く
  • -重度の低酸素症によって定義される重度の肺線維症、右側心不全の証拠、およびX線写真による肺線維症> 50％
  • -低酸素症、右側心不全、および酸素に関連する重度の症状によって定義される重度の肺高血圧症;

• 以下によって定義される肝胆道疾患の病歴：

  • -血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）> 2.5×正常上限（ULN）（溶血および/または肝鉄沈着による場合を除く）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）> 2.5×ULN（肝鉄沈着による場合を除く）
  • 血清ビリルビン > ULN、上昇が臨床的に症候性の総胆管結石症、胆嚢炎、胆道閉塞、または肝細胞疾患に関連している場合。
• 推定糸球体濾過率（eGFR）によって定義される腎機能障害
• -インフォームドコンセントの提供時に全身抗菌療法を必要とする活動性感染症。 スクリーニング期間中に抗菌薬療法が必要な場合、抗菌薬療法が投与されている間はスクリーニング手順を実行してはならず、抗菌薬療法の最後の投与は、治験薬の初回投与の 7 日以上前に投与する必要があります。
• -治験薬の初回投与前12週間以内の大手術。 参加者は、治験薬の初回投与前に以前の手術から完全に回復している必要があります。
• -上皮内非黒色腫性皮膚がん、上皮内子宮頸がん、または上皮内乳がんを除く、悪性腫瘍の病歴。 参加者は、インフォームドコンセントを提供する前に、活動性疾患を患ってはならず、抗がん治療を受けていてはなりません。
• C型肝炎ウイルス（HCV）抗体（Ab）の陽性検査で活動性HCV感染の証拠がある、またはB型肝炎表面抗原（HBsAg）の陽性検査;
• -HIV-1 AbまたはHIV-2 Abの陽性検査;
• 絶対好中球数 (ANC)
• -スクリーニング前の28日以内に血小板輸血の非存在下で評価された血小板数≤75,000 /μL（75×109 / L）;
• 非絶食時トリグリセリド濃度 >500 mg/dL;
• 5日以上停止されていないP-糖タンパク質（P-gp）の阻害剤を投与されている、または治験薬の初回投与前の5半減期に相当する時間枠（どちらか長い方）;
• -現在の登録または過去の参加（4週間以内、または治験薬の最初の投与前の治験薬の5半減期に相当する時間枠、またはいずれか長い方）治験治療またはデバイスを含む他の臨床試験;
• -AG-946またはその賦形剤（ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびOpadry® II Blueフィルムコート[ポリビニルアルコール、二酸化チタン、マクロゴール/ポリエチレングリコール、タルク、FD＆Cブルー＃2 /インジゴカルミン]に対する既知のアレルギーアルミレーキ/E132]);
• 妊娠中または授乳中;
• -治験責任医師の意見では、研究への参加に許容できないリスクを与える可能性がある、および/または研究データの解釈を混乱させる可能性がある、医学的、血液学的、心理的、または行動的状態、または以前または現在の治療。

フェーズ 2b

• -AMLの既知の病歴;
• 続発性 MDS は、化学的傷害または他の疾患に対する化学療法および/または放射線による治療の結果として発生したことが知られている MDS として定義されます。
• -この研究のフェーズ2a部分でのAG-946への曝露、ハイリスクMDS（HMA、IDH阻害剤、または同種または自家幹細胞移植）のために投与された治療を含む、ピルビン酸キナーゼ活性化因子への以前の曝露、および/または疾患-修飾剤（例、レナリドマイドなどの免疫調節薬）。 参加者が無作為化の 8 週間以上前に疾患修飾薬による 1 週間以下の治療を受けた場合、治験責任医師の裁量により除外されない場合があります。
• -現在、luspatercept、EPO、または G-CSF による治療を受けています。 EPO または G-CSF による治療は、治験薬の初回投与前に 28 日以上中止されている必要があります。 luspatercept による治療は、無作為化の前に 65 日以上中止されている必要があります。

• -インフォームドコンセントを提供する前の6か月以内の活動性および/または制御されていない心臓または肺疾患の病歴。

  • ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV の心不全または臨床的に重大な不整脈
  • 心筋梗塞、不安定狭心症、または不安定高血圧;高リスク血栓症;出血性、塞栓性、または血栓性脳卒中;深部静脈血栓症;または肺または動脈塞栓症
  • -女性参加者の場合は470ミリ秒以上、男性参加者の場合は450ミリ秒以上のフリデリシア法を使用した心拍数補正QT間隔、右脚または左脚ブロックを除く
  • -重度の低酸素症によって定義される重度の肺線維症、右側心不全の証拠、およびX線写真による肺線維症> 50％
  • -低酸素症、右側心不全、および酸素に関連する重度の症状によって定義される重度の肺高血圧症;

• 以下によって定義される肝胆道疾患の病歴：

  • -血清AST> 2.5×ULN（溶血および/または肝鉄沈着による場合を除く）およびALT> 2.5×ULN（肝鉄沈着による場合を除く）
  • 血清ビリルビン > ULN、上昇が臨床的に症候性の総胆管結石症、胆嚢炎、胆道閉塞、または肝細胞疾患に関連している場合。
• eGFRによって定義される腎機能障害
• -インフォームドコンセントの提供時に全身抗菌療法を必要とする活動性感染症。 スクリーニング期間中に抗菌薬治療が必要な場合、抗菌薬治療が行われている間はスクリーニング手順を実施してはならず、無作為化の 7 日以上前に抗菌薬治療の最後の用量を投与する必要があります。
• -無作為化前の12週間以内の大手術。 参加者は、無作為化の前に以前の手術から完全に回復している必要があります。
• -上皮内非黒色腫性皮膚がん、上皮内子宮頸がん、または上皮内乳がんを除く、悪性腫瘍の病歴。 参加者は、インフォームドコンセントを提供する前に、活動性疾患を患ってはならず、抗がん治療を受けていてはなりません。
• -活動性HCV感染の証拠を伴うHCV Abの陽性検査、またはHBsAgの陽性検査;
• -HIV-1 AbまたはHIV-2 Abの陽性検査;
• ANC
• 血小板数
• 非絶食時トリグリセリド濃度 >500 mg/dL;
• 無作為化前に5日以上または5半減期に相当する期間（いずれか長い方）停止されていないP-gpの阻害剤を投与されている;
• -現在の登録または過去の参加（4週間以内、または無作為化前の治験薬の5半減期に相当する期間、またはいずれか長い方）治験治療またはデバイスを含む他の臨床試験;
• -AG-946またはプラセボ（ケイ化微結晶性セルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびOpadry® II Blueフィルムコート[ポリビニルアルコール、ヒプロメロース、二酸化チタン、ラクトース一水和物、マクロゴール/ポリエチレングリコール、トリアセチン、タルク、FD&C ブルー #2/インジゴカルミン アルミニウムレーキ/E132]);
• 妊娠中または授乳中;
• -治験責任医師の意見では、研究への参加に許容できないリスクを与える可能性がある、および/または研究データの解釈を混乱させる可能性がある、医学的、血液学的、心理的、または行動的状態、または以前または現在の治療。