高LDLコレステロール（LDL-C）を有する対象者におけるSTX-1150の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価する第I相試験 (STX-1150-01)
LDLコレステロール（LDL-C）高値患者を対象としたSTX-1150の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学を評価する第I相非盲検単回漸増投与（第1部）および単回・反復投与拡張（第2部）試験
STX-1150は、肝臓におけるPCSK9と呼ばれる遺伝子をサイレンシングすることによりLDL-Cを低下させることを目的とした研究段階の治療法です。 この遺伝子をオフにすることで、STX-1150はより多くのLDL受容体を活性化状態に保ち、結果としてLDL-Cレベルを低下させることを目指しています。
STX-1150は、エピジェネティック・モジュレーターmRNAとシングルガイドRNAを脂質ナノ粒子に封入し、静脈内投与する構成となっています。 mRNAはDNA配列を変更することなくPCSK9遺伝子をオフにするタンパク質を産生します。 このプロセスは、遺伝子活性を調節する自然なメカニズムを活用しています。
本試験では、オーストラリアとニュージーランドの5施設で、LDL-C高値の参加者64名を登録予定です。 パート1：最大24名の参加者；パート2：最大40名の参加者（パート1の結果に基づき変更がない限り、同一の評価構造に従います）。 複数の投与量レベル（20-80 mg/kg）を試験し、最も安全かつ効果的な用量を特定します。 治療後最大1年間の追跡期間を設けます。
調査の概要
詳細な説明
STX-1150は、PCSK9遺伝子をエピジェネティックにサイレンシングするように設計された研究開発段階の製品です。 これは、エピジェネティック修飾因子mRNAと一本鎖ガイドRNA（sgRNA）で構成され、静脈内（IV）投与のために脂質ナノ粒子（LNP）でデリバリーされます。 このmRNAは、不活性化されたCRISPR-CasXがDNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）およびクリッペル関連ボックス（KRAB）リプレッサードメインと融合したキメラタンパク質をコードしています。 sgRNAと組み合わせることで、この複合体はDNAメチル化とクロマチンリモデリングを通じて標的指向的かつ持続的なPCSK9遺伝子抑制を促進し、LDL-Cレベルの持続的低下をもたらします。
STX-1150は、肝臓におけるPCSK9遺伝子の発現をエピジェネティックにサイレンシングし、それにより循環PCSK9およびLDL-Cレベルを低下させます。 有効成分であるエピジェネティック修飾因子mRNAと一本鎖ガイドRNA（sgRNA）は、標的指向的な肝臓デリバリーのために脂質ナノ粒子（LNP）に封入されています。 sgRNAは、3'末端に20ヌクレオチドの標的指向スペーサーを持つ109マー合成オリゴヌクレオチドであり、計算機的に選択されて複合体をPCSK9遺伝子プロモーター内の特定の遺伝子座に正確にガイドします。
静脈内投与後、LNPは主に肝細胞に取り込まれ、そこでmRNAは触媒不活性なCasXがDNMTドメインおよびKRABリプレッサードメインと融合したキメラタンパク質に翻訳されます。 sgRNAとともに、この複合体はPCSK9プロモーター領域に結合し、部位特異的なDNAメチル化とクロマチンリモデリングを誘導し、それにより遺伝子配列を変化させることなくPCSK9転写を安定的に抑制します。
PCSK9発現を低下させることにより、STX-1150はLDL受容体（LDL-R）の分解を防止し、肝細胞上のLDL-Rレベルを増加させ、血流からのLDL-Cクリアランスを増強します。 この標的指向的かつ持続的なエピジェネティックサイレンシングは、長期的なLDL-C低下のための有望な治療戦略を表しており、特にLDL-C高値または動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の高リスク患者に利益をもたらします。 STX-1150は、持続効果のある1回限りの治療として機能し、高リスク個人におけるASCVDの発症を遅延または予防する可能性があります。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Domenic Sacca
- 電話番号：+61 423245187
- メール：domenic.sacca@monash.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Raeda Mustafa
- 電話番号：+61 477581540
- メール：raeda.mustafa@monash.edu
研究場所
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Victoria
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Clayton、Victoria、オーストラリア、3168
- Monash Health/ Victorian Heart Hospital (VHH)
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コンタクト：
- Debra O'Leary, PhD
- 電話番号：+61 3 7511 1252
- メール：Debra.OLeary@monashhealth.org
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
選定基準:
- 過去12か月以内およびスクリーニング時に血清LDL-C値が2.6 mmol/L（100 mg/dL）以上の既往があること。
- スクリーニングの30日前から脂質低下療法（スタチンおよび/またはエゼチミブなど）を安定した用量で服用している参加者は、研究参加中の予定された薬剤変更または用量変更がない限り許可されます。
- 研究関連手順の開始前にインフォームドコンセントを提供する意思と能力があり、必要なすべての研究手順に従う意思があること。
除外基準:
- ASCVDイベントの既往が6か月未満の患者。
- 臨床研究への参加を妨げる可能性がある、または参加者が臨床研究に参加した場合に重大なリスクをもたらす可能性がある（研究者[または代理人]の判断による）制御不能または重篤な疾患、または医学的・外科的状態。
- 研究者（または代理人）の意見により、臨床研究結果の解釈を妨げる可能性のある基礎疾患、または外科的、身体的、医学的状態。
- 妊娠可能な女性参加者で、初回投与の少なくとも4週間前から最終投与後30日まで、非常に効果的な二重障壁避妊法（例：コンドームとペッサリーの併用、銅製IUD、子宮頸管キャップ、追加の障壁を伴うホルモン避妊薬/デバイス（例：ペッサリー）、または初回研究治療投与の少なくとも6か月前に精管切除術を受けた不妊の男性パートナー）を使用していない場合。参加者の生活様式に従った異性間性交の完全な禁欲も容認されます。
- 妊娠中または授乳中の女性参加者。
- 最終投与後90日までコンドームを使用せず、かつ妊娠可能な女性パートナーがホルモン避妊薬または子宮内装置を使用していない限り、異性間性交を行う男性参加者。
- 家族性高コレステロール血症の診断。
- スクリーニング時に空腹時トリグリセリド値が4.52 mmol/L（400 mg/dL）を超える。
- 標準化された現地の臨床方法を用いた推定糸球体濾過量（eGFR）による計算糸球体濾過率が30 mL/分以下。
- 制御不能な重度の高血圧：収縮期血圧が180 mmHgを超える、または拡張期血圧が110 mmHgを超える（降圧療法施行中でも）。
- 活動性肝疾患：既知の現在の感染性、腫瘍性、または代謝性肝疾患、または説明不能なアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の上昇（正常上限[ULN]を超える）、またはスクリーニング時の総ビリルビン上昇（ULNを超える）。サイトの主要研究者が臨床的に正当と判断してALT、AST、または総ビリルビンの再検査を行う場合、検査は最初の検体採取から少なくとも1週間後に行わなければなりません。
- ジルベール症候群の既往がないこと。
- 被験者の余命が試験期間よりも短い重篤な併存疾患（例：急性全身感染、癌、その他の重篤な疾患）。スクリーニングの5年以上前に治療された基底細胞癌を除くすべての癌を含みます。
- 肝硬変の既往。
- B型肝炎またはC型肝炎感染の既往、またはスクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）またはC型肝炎ウイルス抗体検査陽性。
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の既往。
- スクリーニングの2年前以内のアルコールまたは薬物乱用の既往。
- スクリーニングの90日前以内のPCSK9指向モノクローナル抗体、またはスクリーニングの180日前以内のPCSK9指向siRNA療法による過去の治療。
- スクリーニングの30日前から研究期間を通じてアセトアミノフェン（パラセタモール）を使用しないこと。
- 研究参加中の現在の脂質低下薬の用量変更を計画していないこと。
- 30日間または5半減期のいずれか長い期間内、および研究期間中に他の治験薬または医療機器による治療。
- 研究手順または追跡調査への遵守不能、または研究者の判断により研究の実施を妨げる可能性のある状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：グループ 1
パート1：オープンラベル、単回漸増投与により、STX-1150の用量制限毒性（DLT）および最適生物学的用量（OBD）を特定します。 パート2：パート1に続き、オープンラベル、単回または複数回投与によるOBDコホートの拡張を実施し、STX-1150の効果をさらに特徴付け、OBDにおける追加の安全性データを取得します。 |
薬剤：STX-1150は、PCSK9遺伝子をエピジェネティックにサイレンシングするように設計された研究用医薬品です。
エピゲノム変調は、基礎となるDNA配列を変更せずに遺伝子をサイレンシングする方法を提供します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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治療関連有害事象（TEAE）の発生率および重症度
時間枠：STX-1150投与から最大52週間まで
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STX-1150投与から最大52週間まで
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重篤な有害事象（SAEs）の発生率と重症度
時間枠：STX-1150投与から最長52週間
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STX-1150投与から最長52週間
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特別な関心のある有害事象（AESI）の発生率と重症度
時間枠：STX-1150投与から最長52週間まで
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STX-1150投与から最長52週間まで
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）の発生率
時間枠：STX-1150投与から14日以内
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STX-1150投与から14日以内
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ベースラインからの血漿PCSK9濃度のパーセント変化
時間枠：最大52週まで
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最大52週まで
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ベースラインからのLDL-Cのパーセント変化
時間枠：最大52週間
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最大52週間
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STX-1150脂質成分の血漿中濃度
時間枠：最大52週間
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最大52週間
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治療誘導性免疫原性が認められた参加者数
時間枠：最大52週間
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最大52週間
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ベースラインからのLDL-Cの絶対変化
時間枠：最大52週間
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最大52週間
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プラズマPCSK9濃度のベースラインからの絶対変化
時間枠：最大52週間
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最大52週間
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- スタディチェア：Stephen Nicholls, MBBS, FRACP, PhD、VHI
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- STX-1150-01
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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