제1형 당뇨병(T1DM)에서 줄기 세포 동원(Plerixafor) 및 면역학적 재설정

새로운 발병 T1DM을 예방하거나 역전시키려는 이전의 노력은 상당한 가능성에도 불구하고 실망으로 가득 차 있었습니다. 비만하지 않은 당뇨병(NOD) 마우스는 인간 T1DM의 빈약한 대리인입니다. 463개 이상의 다양한 치료법이 이 생쥐에서 자가면역 당뇨병을 예방하거나 역전시키는 것으로 나타났습니다. 가장 유망한 전략의 임상 번역에 초점을 맞춘 노력은 막대한 투자와 대규모 임상 시험에도 불구하고 부정적인 결과로 이어졌습니다. 고무적인 예비 임상 파일럿 데이터는 비Fc 결합 CD3 항체, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF) + 다클리주맙, 리툭시맙 B-림프구 고갈, 가용성 NBI-6024 변경된 인슐린 펩타이드 리간드, 비타민 D3, 니코틴아미드, 비경구 인슐린, 경구 인슐린, 비강 인슐린 및 유아 수유에서 젖소의 우유 제거는 각각 잠재적으로 당뇨병 발병을 완화하거나 적어도 내인성 C-펩티드를 연장하고 신혼 여행을 유지할 수 있습니다. 현재까지 이러한 접근 방식 중 어느 것도 적절하게 강화된 무작위 임상 시험을 받았을 때 강력한 이점을 입증하지 못했습니다. NOD 마우스의 반응에만 근거하여 추가 임상 시험을 수행하는 것은 잘못된 것 같습니다.

지금까지 가장 유망한 접근법 중 하나는 2007년 브라질에서 Voltarelli 등이 처음 기술한 바와 같이 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 티모글로불린 및 시클로포스파미드로 가동화한 후 정맥 내 비골수파괴 자가 조혈 줄기 세포 이식을 사용하는 것입니다. . Voltarelli 등은 잠재적으로 독성이 있는 시클로포스파미드 기반 고갈 요법과 자가 골수 이식 구조가 자기 관용을 회복하고 신혼 여행을 연장하며 놀랍게도 인슐린 독립성을 확보한다는 것을 입증했습니다. 이 '면역 재설정' 접근법은 자가 반응성 림프구 클론을 제거하고 후속 면역 재구성을 위해 고안되었습니다. 놀랍게도, 새로 발병한 T1DM이 있는 20/23명의 어린이 및 청소년이 6-35개월의 기간 동안 인슐린 독립 상태가 되었습니다. 더 긴 후속 조치에서 12/23은 평균 31개월 동안 이 상태를 유지했습니다. 사망자는 없었으나 병원내 폐렴이 2명, 정자과소증이 9명에서 발생하였다. 토대 메커니즘은 T1DM에서 면역 관용의 붕괴에 기여한 세포사멸 관련 유전자 규제 완화의 회복인 것으로 보입니다.

우리가 제안한 신규 발병 중재 시험은 Voltarelli의 개념을 기반으로 하지만, 우리는 시클로포스파마이드를 제거하고, GCSF를 plerixafor로 대체하고, 단일 용량의 alemtuzumab을 티모글로불린으로 대체하고, 안전성이 뛰어난 Edmonton의 Clinical Islet Program에서 파생된 항염증 치료제를 추가했습니다. 현재까지 프로필. 임상 섬 이식 프로그램의 세포 및 면역학적 데이터는 alemtuzumab을 사용한 T 고갈과 etanercept 및 anakinra를 사용한 항염증 치료가 자가 면역을 현저하게 억제함을 나타냅니다. 이 조합은 cyclophosphamide보다 훨씬 안전하고 내약성이 좋습니다. 오래 지속되는 GLP-1(glucagon-like peptide-1) 유사체(liraglutide)의 추가는 알려진 긍정적인 영양 및 대사 보호 효과를 기반으로 합니다.

연구 절차

1. 환자 선택: T1DM의 새로운 개시, < 180일 진단, 양성 항-GAD 항체. 18세 이상의 성인 환자로부터 사전 동의를 얻습니다.
2. 참가자는 선별 평가를 거치게 되며 여기에는 다음이 포함됩니다: 혼합 식사 내성 검사(MMTT) 동안 C-펩티드 수치, HbA1c, 외인성 인슐린, 감염 및 악성 선별 검사, 여성을 위한 임신 검사, 심장, 신장, 간, 폐, 및 혈액학적 기능, T 세포 자가반응성 평가, GAD, ICA512, IA2A, ZnT8 및 mIAA에 대한 자가항체 측정, HLA-A2 제한 인슐린 B 모니터링(10-18), 프리프로인슐린(PPI)(15-24), 섬 항원(IA)-2(797-805), GAD65(114-123), 섬 특이 글루코스-6-포스파타제 촉매 소단위 관련 단백질(IGRP)(265-273) 및 프리프로 섬 아밀로이드 폴리펩타이드(ppIAPP) (5-13) 특정 CD8(+) T 세포
3. 참가자는 2:1 할당으로 치료군 ​​또는 대조군에 무작위로 배정되어 치료군에 대해 N=40, 대조군에 대해 N=20이 됩니다.

4. 치료된 팔에 할당된 참가자의 경우 중재 치료는 0일부터 24개월까지 지속됩니다.

   1. 0일: 피험자는 Alemtuzumab(Lemtrada®)(30mg iv 단일 용량)을 받습니다. 아나킨라(100 mg sc.); University of Alberta 병원의 Etanercept(50 mg sc.) 및 Liraglutide(0.6 mg sc.).
   2. 1일차: 피험자는 Plerixafor(0.24mg/kg/일) sc를 받습니다. CD34+ 줄기 세포를 말초 혈액으로 동원하기 위해 대학 병원에서.
   3. 1일차: Anakinra 100mg sc로 계속합니다. 12개월 동안 매일; 에타너셉트 50mg sc. 처음 3개월 동안은 주 2회, 50mg sc. 추가 9개월 동안 매주; 리라글루타이드 0.6 mg sc. 7일 동안 매일, 이후 1.2mg sc. 매일(또는 매일 최대 1.8mg) 24개월 동안 허용됩니다.

5. 컨트롤 암에 배정된 참가자는 처음 12개월 동안 모니터링 및 테스트를 받고 12개월에서 24개월까지 개입 치료를 받게 됩니다.

   1. 12개월: 피험자는 Alemtuzumab(Lemtrada®)(30mg iv 단일 용량)을 받습니다. 아나킨라(100 mg sc.); University of Alberta 병원의 Atanercept(50 mg sc.) 및 Liraglutide(0.6 mg sc.).
   2. 12개월 + 1일: 피험자는 Plerixafor(0.24 mg/kg/day) sc를 투여받습니다. CD34+ 줄기 세포를 말초 혈액으로 동원하기 위해 대학 병원에서.
   3. 12개월 + 1일: Anakinra 100mg sc를 계속 복용합니다. 12개월 동안 매일; 에타너셉트 50mg sc. 처음 3개월 동안은 주 2회, 50mg sc. 추가 9개월 동안 매주; 리라글루타이드 0.6 mg sc. 7일 동안 매일, 이후 1.2mg sc. 매일(또는 매일 최대 1.8mg) 12개월 동안 허용됩니다.
6. 후속 조치: 모든 연구 참가자는 24개월 동안 추적됩니다. 연구 방문은 3, 6, 9, 12, 18 및 24개월에 실시됩니다. 예정되지 않은 방문은 의학적으로 필요한 경우 발생합니다.