Kantasolujen mobilisaatio (pleriksafori) ja immunologinen palautus tyypin 1 diabeteksessa (T1DM)

Aiemmat ponnistelut uuden T1DM:n estämiseksi tai kumoamiseksi ovat olleet pettymyksiä huomattavista lupauksista huolimatta. Ei-lihava diabeettinen (NOD) hiiri on huono korvike ihmisen T1DM:lle. Yli 463 erilaisen hoidon on osoitettu estävän tai kääntävän autoimmuunidiabeteksen näissä hiirissä. Lupaavimpien strategioiden kliiniseen kääntämiseen keskittyneet ponnistelut ovat johtaneet negatiivisiin tuloksiin valtavista investoinneista ja laajamittaisista kliinisistä tutkimuksista huolimatta. Rohkaisevat alustavat kliiniset pilottitiedot viittaavat siihen, että Fc:tä sitomaton CD3-vasta-aine, mykofenolaattimofetiili (MMF) + daklitsumabi, rituksimabi B-lymfosyyttien väheneminen, liukoinen NBI-6024 muutti insuliinipeptidiligandia, D3-vitamiinia, nikotiiniamidia, parenteraalista insuliinia tai insuliinia. nenäinsuliini, ja lehmänmaidon poistaminen pikkulasten ruokinnasta voisivat kumpikin lieventää diabeteksen puhkeamista tai ainakin pidentää endogeenistä C-peptidiä ja ylläpitää häämatkaa. Tähän mennessä mikään näistä lähestymistavoista ei ole osoittanut vankkaa hyötyä, kun ne on suoritettu riittävästi tehostetuissa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa. Muiden kliinisten tutkimusten perustaminen pelkästään NOD-hiirillä saatuihin vasteisiin vaikuttaisi harkitsemattomalta.

Yksi lupaavimmista lähestymistavoista tähän mennessä on ollut suonensisäisen ei-myeloablatiivisen autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron käyttö granulosyyttipesäkkeitä stimuloivalla tekijällä (G-CSF), tymoglobuliinilla ja syklofosfamidilla mobilisaation jälkeen, kuten Voltarelli ym. kuvasivat ensimmäisen kerran vuonna 2007 Brasiliassa. . Voltarelli ym. osoittivat, että mahdollisesti myrkyllinen, syklofosfamidipohjainen ehtymishoito ja autologinen luuydinsiirteen pelastus palauttavat itsensä sietokyvyn, pidentää häämatkaa ja merkittävästi varmistaa insuliiniriippumattomuuden. Tämä "immunologinen nollaus" -lähestymistapa suunniteltiin eliminoimaan autoreaktiiviset lymfosyyttikloonit ja sitä seuraava immuunirekonstituutio. Huomattavaa on, että 20/23 lasta ja nuorta, joilla oli vasta alkanut T1DM, tehtiin insuliinista riippumattomiksi 6-35 kuukauden ajaksi. Pidemmällä seurannalla 12/23 säilytti tämän tilan keskimäärin 31 kuukauden ajan. Kuolemia ei ollut, mutta sairaalakeuhkokuumetta esiintyi 2:lla ja oligospermiaa 9:llä. Taustalla oleva mekanismi näyttää olevan apoptoosiin liittyvän geenin deregulaation palauttaminen, mikä vaikutti immuunitoleranssin hajoamiseen T1DM:ssä.

Ehdotettu uusi interventiokokeemme perustuu Voltarellin konseptiin, mutta olemme eliminoineet syklofosfamidin, korvanneet GCSF:n pleriksaforilla, korvanneet tymoglobuliinin kerta-annoksella alemtutsumabia ja lisänneet Edmontonin Clinical Islet -ohjelmasta johdettuja anti-inflammatorisia hoitoja erinomaisella turvallisuudella. profiilit tähän mennessä. Clinical Islet Transplant -ohjelmamme solu- ja immunologiset tiedot osoittavat, että T-depletio alemtutsumabilla ja anti-inflammatorinen hoito etanerseptillä ja anakinralla estävät merkittävästi autoimmuniteettia: paljon turvallisempi ja paremmin siedetty yhdistelmä kuin syklofosfamidi. Pitkävaikutteisen glukagonin kaltaisen peptidi-1 (GLP-1) -analogin (liraglutidin) lisääminen perustuu sen tunnettuihin positiivisiin troofisiin ja metabolisiin suojaaviin vaikutuksiin.

Tutkimusmenettelyt

1. Potilasvalinta: Uusi T1DM-tauti, diagnosoitu < 180 päivää, positiivisia anti-GAD-vasta-aineita. Tietoinen suostumus saadaan 18-vuotiailta ja sitä vanhemmilta aikuisilta potilailta.
2. Osallistujat käyvät läpi seulontaarvioinnin, joka sisältää: C-peptidipitoisuudet seka-ateriatoleranssitestissä (MMTT), HbA1c, eksogeeninen insuliini, infektio- ja maligniteettiseulonta, naisten raskaustesti, sydämen, munuaisten, maksan, keuhkojen, ja hematologinen toiminta, T-solujen autoreaktiivisuuden arviointi, autovasta-aineiden mittaus GAD:lle, ICA512:lle, IA2A:lle, ZnT8:lle ja mIAA:lle, HLA-A2-rajoitetun insuliinin B(10-18), preproinsuliinin (PPI)(15-24) seuranta, saarekeantigeeni (IA)-2(797-805), GAD65(114-123), saarekekohtainen glukoosi-6-fosfataasin katalyyttinen alayksikköön liittyvä proteiini (IGRP) (265-273) ja preprosaarekeamyloidipolypeptidi (ppIAPP) (5-13)-spesifiset CD8(+)-T-solut
3. Osallistujat jaetaan satunnaisesti hoidettuun haaraan tai kontrollihaaraan suhteessa 2:1, jolloin tuloksena on N=40 hoidetussa haarassa ja N=20 kontrollihaarassa.

4. Hoidettavaan käsivarteen määrättyjen osallistujien interventiohoito kestää päivästä 0 24 kuukauteen.

   1. Päivä 0: Koehenkilöt saavat alemtutsumabia (Lemtrada®) (30 mg iv kerta-annos); Anakinra (100 mg sc.); Etanersepti (50 mg sc.) ja liraglutidi (0,6 mg sc.) Albertan yliopiston sairaalassa.
   2. Päivä 1: Koehenkilöt saavat pleriksaforia (0,24 mg/kg/päivä) sc. yliopistollisessa sairaalassa mobilisoimaan CD34+-kantasoluja perifeeriseen vereen.
   3. Päivä 1: Jatka Anakinra 100mg sc. päivittäin 12 kuukauden ajan; Etanersepti 50 mg sc. kahdesti viikossa ensimmäisten 3 kuukauden ajan ja 50 mg sc. viikoittain vielä 9 kuukauden ajan; Liraglutidi 0,6 mg sc. päivittäin 7 päivän ajan, sitten 1,2 mg sc. päivittäin (tai enintään 1,8 mg päivässä) siedetyn annoksen mukaan 24 kuukauden ajan.

5. Kontrolliryhmään määrättyä osallistujaa seurataan ja testataan ensimmäisten 12 kuukauden ajan, ja he saavat interventiohoitoa kuukaudesta 12 kuukauteen 24.

   1. Kuukausi 12: Koehenkilöt saavat alemtutsumabia (Lemtrada®), (30 mg iv kerta-annos); Anakinra (100 mg sc.); Atanersepti (50 mg sc.) ja liraglutidi (0,6 mg sc.) Albertan yliopiston sairaalassa.
   2. Kuukausi 12 + 1 päivä: Koehenkilöt saavat pleriksaforia (0,24 mg/kg/vrk) sc. yliopistollisessa sairaalassa mobilisoimaan CD34+-kantasoluja perifeeriseen vereen.
   3. Kuukausi 12 + 1 päivä: Jatka Anakinra 100mg sc. päivittäin 12 kuukauden ajan; Etanersepti 50 mg sc. kahdesti viikossa ensimmäisten 3 kuukauden ajan ja 50 mg sc. viikoittain vielä 9 kuukauden ajan; Liraglutidi 0,6 mg sc. päivittäin 7 päivän ajan, sitten 1,2 mg sc. päivittäin (tai enintään 1,8 mg päivässä) siedetyn annoksen mukaan 12 kuukauden ajan.
6. Seuranta: Kaikkia tutkimukseen osallistuneita seurataan 24 kuukauden ajan. Opintovierailuja järjestetään kuukausina 3, 6, 9, 12, 18 ja 24. Suunnittelemattomia käyntejä tehdään lääketieteellisesti tarpeen mukaan.