Imatinib 혈장 수준 및 반응에 대한 약물유전학의 영향

소개:

만성 골수성 백혈병(CML)은 골수 증식성 질환으로 성인 100,000명당 1~2건의 발생률을 보입니다. 이는 새로 진단된 성인 백혈병 사례의 약 15%를 차지합니다.

21세기 초 티로신 키나아제 억제제(TKI)인 이마티닙의 도입은 CML 치료의 돌파구로 여겨집니다. 대부분의 환자에서 imatinib로 치료하면 BCR-ABL1 전사 수준이 매우 낮거나 감지할 수 없는 세포유전학적 및 심지어 분자적 반응을 유도합니다. 이 환자들은 폭발 위기로 진행되지 않습니다. 그러나 이마티닙은 백혈병 줄기 세포를 근절할 수 없기 때문에 질병을 치료하지 못하며, 따라서 재발에 대한 잠재적 저장소를 제공합니다.

그 효능과 유리한 약동학 프로파일에도 불구하고, 이마티닙 혈장 농도에는 개인간 변동성이 커서 치료 실패 및 질병 진행으로 이어질 수 있습니다.

이마티닙의 흡수, 분포, 대사 및 배설과 관련된 유전자의 다형성은 생체이용률과 결과적으로 약물에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있습니다.

연구 목적:

이 연구는 특정 대사 효소[CYP3A5*3(rs 776746), CYP2C8*3(rs 11572080 및 rs 10509681)] 및 막 수송체[ABCB1 2677 G>T/A(rs 2032582)]에서 유전적 다형성의 가능한 영향을 조사하는 것을 목표로 합니다. 및 SLC22A1 1222 A > G (rs 628031)] CML 환자에서 이마티닙의 혈장 수준 및 분자 반응(MMR)에 대해.

이러한 다형성은 이마티닙의 약동학에 대한 관련성과 백인에서의 빈도에 따라 선택되었습니다.

이 연구는 또한 CML 환자에게 개인화된 치료 옵션을 제공하여 반응을 개선하고 부작용을 줄이는 것을 목표로 합니다.

환자 및 방법:

환자:

이 연구에는 만성기 CML의 혈액학적, 세포유전학적 및 분자학적 진단이 문서화된 환자가 포함되며, 이들은 사우스 이집트 암 연구소(SECI)의 의료 종양학과에서 최소 12개월 동안 하루 400mg의 이마티닙 경구 투여량으로 지속적으로 치료를 받고 있습니다. 아시우트. 이집트.

제외 기준은 다음과 같습니다: 12개월 미만의 이마티닙 치료 기간, 치료에 대한 낮은 순응도 및 BCR-ABL1의 키나제 도메인에서 유전자 돌연변이 식별.

환자는 imatinib에 대한 분자 반응에 따라 다음과 같이 두 그룹으로 나뉩니다.

그룹 I: MMR이 있는 CML 환자 그룹 II: MMR이 없는 CML 환자 두 그룹의 환자는 이마티닙의 혈장 수준 및 선택된 유전적 다형성과 관련하여 비교됩니다.

행동 양식:

혈액 샘플링:

3개의 혈액 샘플(각각 3ml)은 이마티닙 혈장 수준 측정, BCR-ABL1 전사 수준 측정 및 유전자형 분석을 위해 정맥 천자에 의해 EDTA 함유 튜브에 수집됩니다.

Imatinib 최저 수준의 측정:

정상 상태에 도달했는지 확인하기 위해 이전 용량(최저점)에서 24시간 후 및 약물을 정기적으로 사용한 후 최소 5일 후에 혈액 샘플을 채취합니다. 수집 후 1시간 이내에 혈액 샘플을 실온에서 10분 동안 3,000rpm으로 원심분리하고 분석할 때까지 -20°C에서 보관합니다.

이마티닙의 혈장 수준은 Barratt et al.

BCR-ABL1 전사 수준의 측정:

총 RNA는 사용 가능한 RNA 추출 키트에 의해 말초 혈액 백혈구에서 추출됩니다. BCR-ABL1 전사 수준은 이마티닙 치료 12개월 후 이마티닙에 대한 분자 반응을 평가하기 위해 실시간 중합효소 연쇄 반응(PCR) 분석을 사용하여 정량화됩니다.

유전자형:

DNA는 사용 가능한 DNA 추출 키트에 의해 백혈구에서 추출되며 genotyping 때까지 -80°C에서 보관됩니다.

CYP3A5*3(rs 776746), CYP2C8*3(rs 11572080 및 rs 10509681), ABCB1 2677 G>T/A(rs 2032582) 및 SLC22A1 1222 A > G(rs 628031)에 대해 PCR을 통해 유전자형 분석을 수행합니다.