Effekt af farmakogenetik på imatinib plasmaniveau og respons

Introduktion:

Kronisk myeloid leukæmi (CML) er en myeloproliferativ sygdom med en forekomst på et til to tilfælde pr. 100.000 voksne. Det tegner sig for cirka 15 % af nydiagnosticerede tilfælde af leukæmi hos voksne.

Introduktionen af ​​imatinib, tyrosinkinasehæmmeren (TKI), i begyndelsen af ​​det 21. århundrede betragtes som et gennembrud i behandlingen af ​​CML. Hos langt de fleste patienter inducerer behandling med imatinib cytogenetiske og endda molekylære responser med meget lave eller upåviselige BCR-ABL1-transkriptniveauer. Disse patienter forbliver fri fra progression til eksplosionskrise. Imatinib helbreder dog ikke sygdommen, fordi det ikke er i stand til at udrydde de leukæmiske stamceller, som derfor giver et potentielt reservoir for tilbagefald.

På trods af dets effektivitet og gunstige farmakokinetiske profil er der en stor interindividuel variation i plasmakoncentrationer af imatinib, hvilket kan føre til behandlingssvigt og sygdomsprogression.

Polymorfier i gener relateret til absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af imatinib kan påvirke biotilgængeligheden og dermed responsen på lægemidlet.

Formålet med undersøgelsen:

Undersøgelsen har til formål at undersøge den mulige effekt af genetiske polymorfismer i visse metaboliserende enzymer [CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 og rs 10509681)] og membrantransportører [ABCB1 2677 GsT2/A352>2677 Gs2) og SLC22A1 1222 A > G (rs 628031)] på plasmaniveauet og molekylært respons (MMR) af imatinib hos patienter med CML.

Disse polymorfier blev udvalgt ud fra deres relevans for imatinibs farmakokinetik og deres hyppighed hos kaukasiere.

Undersøgelsen har også til formål at give CML-patienter en personlig behandlingsmulighed, og derved sandsynligvis forbedre responsen og reducere bivirkningerne.

Patienter og metoder:

Patienter:

Studiet vil omfatte patienter med dokumenteret hæmatologisk, cytogenetisk og molekylær diagnose af kronisk fase CML, som er i kontinuerlig behandling med 400 mg oral dosis af imatinib dagligt i mindst 12 måneder på Medical Oncology Department, South Egypt Cancer Institute (SECI), Assiut. Egypten.

Eksklusionskriterier er: varighed af imatinib-behandling mindre end 12 måneder, dårlig overholdelse af behandling og identifikation af genmutation(er) i kinasedomænet af BCR-ABL1.

Patienterne vil blive opdelt i 2 grupper i henhold til deres molekylære respons på imatinib som følger:

Gruppe I: CML-patienter med MFR Gruppe II: CML-patienter uden MFR Patienter i begge grupper vil blive sammenlignet med hensyn til plasmaniveauet af imatinib og de udvalgte genetiske polymorfismer.

Metoder:

Blodprøvetagning:

Tre blodprøver (3 ml for hver) vil blive opsamlet i EDTA-holdige rør ved venepunktur til måling af imatinib plasmaniveau, måling af BCR-ABL1 transkriptionsniveau og til genotypebestemmelse.

Måling af Imatinib bundniveau:

Blodprøver vil blive indsamlet efter 24 timer fra den foregående dosis (trough) og efter mindst 5 dages regelmæssig brug af lægemidlet for at sikre, at steady state nås. Inden for 1 time efter opsamlingen vil blodprøverne blive centrifugeret ved 3.000 rpm i 10 minutter ved stuetemperatur og vil blive opbevaret ved -20°C indtil analyse.

Plasmaniveauet af imatinib vil blive målt ved højtydende væskekromatografi med ultraviolet detektion (HPLC-UV) ifølge metoden beskrevet af Barratt et al.

Måling af BCR-ABL1 transkriptionsniveau:

Total RNA vil blive ekstraheret fra perifere blodleukocytter af de tilgængelige RNA-ekstraktionssæt. BCR-ABL1-transkriptionsniveauet vil blive kvantificeret ved at bruge real-time polymerase chain reaction (PCR) analyse til at vurdere det molekylære respons på imatinib efter 12 måneders behandling med imatinib.

Genotyping:

DNA'et vil blive ekstraheret fra leukocytter af de tilgængelige DNA-ekstraktionssæt og vil blive opbevaret ved -80°C indtil genotypebestemmelse.

Genotypebestemmelse vil blive udført for CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 og rs 10509681), ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) og SLC22A1 the G022A1 the PCrs > 21