Effekt av farmakogenetikk på imatinib plasmanivå og respons

Introduksjon:

Kronisk myeloid leukemi (KML) er en myeloproliferativ sykdom med en forekomst på ett til to tilfeller per 100 000 voksne. Det står for omtrent 15 % av nylig diagnostiserte tilfeller av leukemi hos voksne.

Introduksjonen av imatinib, tyrosinkinasehemmeren (TKI), på begynnelsen av det 21. århundre anses som et gjennombrudd i behandlingen av KML. Hos de aller fleste pasienter induserer behandling med imatinib cytogenetiske og til og med molekylære responser med svært lave eller upåviselige BCR-ABL1-transkripsjonsnivåer. Disse pasientene forblir fri fra progresjon til eksplosjonskrise. Imatinib kurerer imidlertid ikke sykdommen fordi det ikke er i stand til å utrydde de leukemiske stamcellene, som derfor gir et potensielt reservoar for tilbakefall.

Til tross for dens effektivitet og gunstige farmakokinetiske profil, er det en stor interindividuell variasjon i plasmakonsentrasjoner av imatinib, noe som kan føre til behandlingssvikt og sykdomsprogresjon.

Polymorfismer i gener relatert til absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse av imatinib kan påvirke biotilgjengeligheten og følgelig responsen på legemidlet.

Målet med studien:

Studien tar sikte på å undersøke den mulige effekten av genetiske polymorfismer i visse metaboliserende enzymer [CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 og rs 10509681)] og membrantransportører [ABCB1 2677 GsT2677 Gs2T/A352 og SLC22A1 1222 A > G (rs 628031)] på plasmanivå og molekylær respons (MMR) av imatinib hos pasienter med KML.

Disse polymorfismene ble valgt basert på deres relevans for farmakokinetikken til imatinib og deres hyppighet hos kaukasiere.

Studien har også som mål å gi KML-pasienter et personlig behandlingsalternativ, og dermed sannsynligvis forbedre responsen og redusere bivirkningene.

Pasienter og metoder:

Pasienter:

Studien vil inkludere pasienter med dokumentert hematologisk, cytogenetisk og molekylær diagnose av kronisk fase KML, som er på kontinuerlig behandling med 400 mg oral dose av imatinib per dag i minst 12 måneder ved Medical Oncology Department, South Egypt Cancer Institute (SECI), Assiut. Egypt.

Eksklusjonskriterier er: varighet av imatinibbehandling mindre enn 12 måneder, dårlig etterlevelse av behandling og identifikasjon av genmutasjon(er) i kinasedomenet til BCR-ABL1.

Pasientene vil bli delt inn i 2 grupper i henhold til deres molekylære respons på imatinib som følger:

Gruppe I: KML-pasienter med MMR Gruppe II: KML-pasienter uten MMR Pasienter i begge grupper vil bli sammenlignet med hensyn til plasmanivået av imatinib og de utvalgte genetiske polymorfismer.

Metoder:

Blodprøvetaking:

Tre blodprøver (3 ml for hver) vil bli samlet inn i EDTA-holdige rør ved venepunktur for måling av imatinib plasmanivå, måling av BCR-ABL1 transkripsjonsnivå og for genotyping.

Måling av Imatinib bunnnivå:

Blodprøver vil bli tatt etter 24 timer fra forrige dose (trough) og etter minst 5 dager med regelmessig bruk av legemidlet for å sikre at steady state nås. Innen 1 time etter innsamling vil blodprøvene sentrifugeres ved 3000 rpm i 10 minutter ved romtemperatur og lagres ved -20°C frem til analyse.

Plasmanivå av imatinib vil bli målt ved høyytelses væskekromatografi med ultrafiolett deteksjon (HPLC-UV) i henhold til metoden beskrevet av Barratt et al.

Måling av BCR-ABL1 transkripsjonsnivå:

Totalt RNA vil bli ekstrahert fra perifere blodleukocytter av de tilgjengelige RNA-ekstraksjonssettene. BCR-ABL1-transkripsjonsnivået vil kvantifiseres ved å bruke sanntids polymerasekjedereaksjon (PCR)-analyse for å vurdere den molekylære responsen på imatinib etter 12 måneders behandling med imatinib.

Genotyping:

DNA-et vil bli ekstrahert fra leukocytter av de tilgjengelige DNA-ekstraksjonssettene og vil bli lagret ved -80°C frem til genotyping.

Genotyping vil bli utført for CYP3A5 * 3 (rs 776746), CYP2C8 * 3 (rs 11572080 og rs 10509681), ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) og SLC22A1 the PCrs > 82A1